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Antiangiogenese: Dem Tumor den Lebenssaft abdrehen

TITEL

 
Antiangiogenese


Dem Tumor den Lebenssaft abdrehen

Von Gerd Bendas

 

Mit Bevacizumab wurde 2005 erstmals ein Hemmstoff der Angiogenese, das heißt der Neubildung von Blutgefäßen, zugelassen. Weitere Angiogenese-Inhibitoren haben sich in der Behandlung solider Tumoren inzwischen bewährt. Neue Wirkstoffe können weitere Indikationen erschließen. Ein Blick in die Pipeline der Pharmaforschung.

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Alle Gewebe brauchen ein intaktes Netzwerk von Blutgefäßen, damit sie ausreichend mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden können. Dies ist eine existenzielle Grundlage jedes Lebens. Daher war und ist es naheliegend, dass Forscher versuchen, gezielt in die Blutzirkulation einzugreifen, um pathologisches Gewebewachstum zu stoppen. Mit Erfolg wird diese Idee bereits in der Behandlung von Tumoren und der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) umgesetzt.

 

In diesem Titelbeitrag werden die molekularen Mechanismen der Angiogenese als pharmakologische Ansatzpunkte sowie neue Wirkstoffe zur Angiogenese-Hemmung vorgestellt. Ein Fokus liegt dabei auf dem Wachstumsfaktor VEGF und dem davon angestoßenen Signalweg.

 

Molekulare Mechanismen

 

Blutgefäße werden von einer einzelligen Schicht an Endothelzellen ausgekleidet. Obwohl diese Zellen vielfältige regulatorische Funktionen erfüllen, zum Beispiel die Leukozytenextravasation bei der zellulären Immunantwort steuern, sind sie physikalisch und genetisch sehr stabil. Da ausgereifte Blutgefäße nur eine sehr geringe Tendenz zur strukturellen Veränderung haben, spielt der Prozess der Angiogenese, das heißt der Neubildung von Blutgefäßen ausgehend von existierenden Gefäßen, im erwachsenen Organismus nur in Ausnahmefällen eine Rolle. So wird beispielsweise bei der Wundheilung durch ein enges Zusammenspiel von pro- und antiangiogenen Mediatoren eine räumlich und zeitlich kontrollierte Gefäßneubildung induziert.

 

Dagegen gehen verschiedene pathologische Prozesse mit einer massiven Angiogenese einher oder sind davon abhängig. Beispielsweise spielt die Angiogenese beim Wachstum solider Tumore eine wichtige Rolle. Bereits 1971 postulierte Judah Folkman, dass ein Tumor im Gewebe ab einer Größe von circa 2 mm3 zwangsläufig eine eigene Vaskularisierung braucht. Obwohl die molekularen Mechanismen der Angiogenese damals kaum ansatzweise bekannt waren, zog Folkman den richtungsweisenden Schluss, mit der Hemmung der Angiogenese eine neuartige Strategie zur Bekämpfung von Tumoren einzuschlagen (1). Diese Idee hat bis heute nichts von ihrer Aktualität verloren.

 

Mittlerweile gibt es ein umfassendes Bild der molekularen Mechanismen der Angiogenese. Diese sollen hier nur in deutlich vereinfachter Form für den Fall des Tumorwachstums skizziert werden. Eine umfassende Beschreibung findet der Leser in Review-Artikeln (2, 3).

 

Bestimmte Stimulatoren können das natürliche Gleichgewicht von pro- und antiangiogenen Faktoren hin zu einer verstärkten Angiogenese verschieben. Ein wichtiger Ausgangspunkt ist die in Tumoren latent herrschende Hypoxie. Dabei vermittelt der Hypoxie-induzierte Transkriptionsfaktor (HIF-1), der unter normalen Bedingungen schnell abgebaut und deaktiviert wird, die Expression von proangiogenen Mediatoren besonders in Tumorzellen. Eine herausragende Rolle spielt hier der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), der vom Tumor sezerniert wird, an endotheliale Rezeptoren bindet und so die Proliferation der Endothelzellen steuert (4). Gleichzeitig werden die Freisetzung von Matrix-abbauenden Enzymen (Matrix-Metalloproteinasen, MMP) sowie der Abbau der den Gefäßverband stützenden Basalmembran forciert.

 

Die Wechselwirkung von Angiopoietin 1 mit dem Rezeptor TIE2 trägt zur Stabilisierung des Gefäßsystems bei. Durch Hypoxie wird im Tumor verstärkt HIF aktiv. Dieser Faktor fördert die Expression des Wachstumsfaktors VEGF. Weitere von Tumorzellen freigesetzte proangiogene Faktoren sind der Platelet derived growth factor (PDGF) sowie der Basic fibroblast growth factor (bFGF), die ebenfalls durch Bindung an ihre endothelialen Rezeptoren die Proliferation des Endothels fördern und die Gefäßpermeabilität erhöhen. Ebenfalls vom Tumor freigesetztes Angiopoietin 2 konkurriert mit Angiopoietin 1 und löst den Abbau der Basalmembran aus. In der Folge entwickelt sich ein tubuläres System von Endothelzellen in Richtung des wachsenden Tumors.

 

Schlüsselmolekül VEGF

 

VEGF ist ein dimeres Glykoprotein von circa 40 kDa Größe, das 1983 ursprünglich als Vascular permeability factor bezeichnet und 1989 in seiner Schlüsselfunktion für die Angiogenese beschrieben wurde (5). VEGF wird in der sogenannten VEGF-Familie (VEGF-A bis -E sowie Placental growth factor, PlGF) zusammengefasst, wobei vereinfachend für den Angiogeneseprozess nur VEGF-A in seiner Wechselwirkung mit dem VEGF-Rezeptor-2 (VEGFR-2 neben VEGFR-1 und -3) betrachtet wird (6). Zahlreiche Tumoren überexprimieren VEGF, was mit einer erhöhten Tumorinvasivität, Metastasierung und schlechter Prognose einhergeht.

 

Das sich selbst potenzierende System der Angiogenese-Förderung durch die genannten Mediatoren führt zu einer massiven Vaskularisierung des Tumorzellverbands. Das gestörte Gleichgewicht zwischen pro- und antiangiogenen Faktoren wird auch als »angiogenetic switch« bezeichnet. So ist es erklärlich, dass Tumorzellverbände scheinbar über längere Zeit im Gewebe ruhen können und erst nach einem Stimulus zum angiogenetic switch durch Vaskularisierung massiv proliferieren.

 

Antiangiogene Strategien wurden in den letzten Jahren auch für nicht-maligne Erkrankungen umgesetzt, vor allem für pathologische Veränderungen am Auge wie die altersbedingte Makuladegeneration (AMD). Diese progredient verlaufende, multifaktorielle Erkrankung des Netzhaut-, Pigmentepithel- und Aderhautkomplexes ist in den Industrieländern die häufigste Erblindungsursache (7). Zu unterscheiden sind die trockene und die feuchte Form. Der bei der feuchten Form der AMD besonders rapide zentrale Sehverlust ist auf ein kapillares Einsprossen in die Netzhaut mit Ödembildung und Netzhautablösung zurückzuführen. Obwohl man die pathophysiologischen Mechanismen noch nicht vollständig versteht, ist eine zentrale Rolle des VEGF unumstritten. 

 

Auch die Diabetische Retinopathie als häufigste Komplikation des Diabetes mellitus führt zu einem signifikanten Visusverlust. Dabei ist das diabetische Macula-Ödem entscheidend für die Einschränkung der Sehkraft. Beide Krankheitsprozesse können durch eine Hemmung der VEGF-Aktivität eine Zeit lang aufgehalten werden.

 

VEGF-Blockade als Therapie

 

Das komplexe und hochregulative Zusammenspiel von pro- und antiangiogenen Faktoren macht es unwahrscheinlich, dass die Blockade nur eines proangiogenen Mediators die Angiogenese stoppt. Kim und Mitarbeiter konnten aber 1993 zeigen, dass die Hemmung von VEGF das Tumorwachstum in vivo unterdrückt (8). Nach diesem spektakulären Befund konzentrierten sich die meisten Forschungsaktivitäten auf die Blockade des VEGF.

 

Bevacizumab (Avastin®) ist ein humanisierter Antikörper (IgG1) gegen VEGF. 2005 wurde er zur First-Line-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan) als erster reiner Angiogenese-Hemmer auf dem Arzneimittelmarkt eingeführt (9). Bevacizumab bindet mit hoher Affinität an VEGF-A, hemmt dessen Wechselwirkung mit dem VEGFR-2 und unterbricht den Angiogenese-Prozess und damit die Vaskularisierung des Tumors.

 

Der enorme Erfolg des Antikörpers führte zu zahlreichen Indikationserweiterungen. 2007 wurde das Medikament zur First-Line-Therapie von Patienten mit Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel sowie bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) in Kombination mit Platin-haltigen Chemotherapeutika zugelassen. 2008 folgte die Zulassung zur Erstbehandlung des Nierenzellkarzinoms in Kombination mit Interferon alfa 2a. Gegenwärtig wird nach erfolgreichen klinischen Studien die Zulassung zur Therapie des Glioblastoms beantragt.

 

Ranibizumab (Lucentis®) ist ein humanisiertes Fragment des VEGF-Antikörpers, das zur Behandlung der feuchten AMD 2006 in den USA und im Januar 2007 in Europa zugelassen wurde. Im Vergleich zu dem »normalen« VEGF-Antikörper weist Ranibizumab zusätzliche Punktmutationen auf, die die Bindungsstärke deutlich erhöhen. Ranibizumab (intravitreale Applikation von 0,3 oder 0,5 mg monatlich) konnte den Sehschärfeverlust bei AMD-Patienten stoppen und erstmals in einer AMD-Therapie die Sehleistung bei einigen Patienten kurzzeitig verbessern. Auf die Diskussionen zur Preisbildung des Präparats sowie dem daraus praktizierten Off-Label-Use von Bevacizumab wird hier nicht eingegangen.

 

Mit Pegaptanib (Macugen®) existiert ein völlig andersartiges Molekül, das aber ebenfalls am VEGF angreift. 2006 wurde es zur Therapie der AMD in Deutschland zugelassen. Pegaptanib ist ein Aptamer, das heißt ein einzelsträngiges RNA-Molekül, das mit großer Affinität VEGF nach intravitrealer Applikation (0,3 mg alle sechs Wochen) zu binden vermag.

 

VEGF-Trap (Aflibercept®) ist ein lösliches rekombinantes Fusionsprotein aus den extrazellulären Domänen des humanen VEGFR-1 und -2 mit dem Fc-Teil des humanen IgG (10). Das Produkt wurde in Kooperation der amerikanischen Regeneron Pharmaceuticals Inc. mit Sanofi Aventis entwickelt. Es bindet und inaktiviert alle Formen von VEGF-A im Blutsystem und in den Geweben. Dabei ist seine Affinität zu VEGF-A circa 100-fach höher als die eines physiologischen Antikörpers, wobei die Halbwertszeit mit 25 Tagen relativ lang ist. Darüber hinaus bindet VEGF-Trap auch den PlGF, der ebenfalls für angiogene Prozesse von großer Bedeutung ist. 

 

Das Fusionsprotein wurde in zahlreichen klinischen Studien mit Erfolg bei soliden Tumoren, zum Beispiel Ovarialkarzinomen und NSCLC, eingesetzt. Derzeit kündigt das National Cancer Institute den Beginn einer Phase-2-Studie mit Patienten mit Multiplem Myelom an, die auf vorangegangene Behandlungen nicht angesprochen haben. Die Pharmafirmen führen gegenwärtig vier Phase-3-Studien zur Kombination von VEGF-Trap mit Standard-Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit NSCLC, kolorektalen Karzinomen sowie Prostata- und Pankreaskarzinomen durch.

 

Außerdem wird das Fusionsprotein als »VEGF-Trap-Eye« zur Behandlung der feuchten AMD klinisch entwickelt (Regeneron in Kooperation mit Bayer Health Care). Nach intravitrealer Applikation wird VEGF im Auge gebunden und der Prozess der Gefäßeinsprossung in die Netzhaut unterbunden. Daten aus Phase-2-Studien belegen eine signifikante Reduktion der retinalen Dicke und Sehverbesserung der Patienten nach zwölf Wochen bei einer monatlichen Applikation von 0,5 oder 2,0 mg ohne schwere Nebenwirkungen. Gegenwärtig wird das Produkt in einer randomisierten doppelblinden Phase-3-Studie (VIEW 1) mit dem VEGF-Antikörper Ranibizumab an etwa 1200 Patienten in den USA und Kanada verglichen. Eine gleichartige Phase-3-Studie (VIEW 2) für den europäisch-asiatisch-lateinamerikanischen Bereich ist beschrieben.

 

Ein alternativer Ansatz zur Hemmung der VEGF-Aktivität wird mit Bevasiranib beschritten. Dies ist ein sogenanntes small interference RNA-Molekül (siRNA), das auf genetischer Ebene die DNA-Replikation und damit die Expression von VEGF hemmt. Acuity Pharmaceuticals berichtete über erfolgreiche Phase-2-Klinikstudien mit Bevasiranib sowohl zur Behandlung der feuchten AMD als auch der diabetischen Macula-Ödeme. Eine Phase-3-Studie läuft unter der Bezeichnung COBALT (Combined Bevasiranib and Lucentis Therapy) mit mehr als 330 AMD-Patienten.

 

Eingriff in die Signalprozesse

 

Eine Reihe neuer und bereits zugelassener Arzneistoffe greift nicht direkt am VEGF-Molekül oder seinen Rezeptoren auf der Zellmembran an, sondern blockiert Schritte der intrazellulären Signalkaskade, die von VEGF angestoßen wird. Doch zunächst ein kurzer Blick auf die molekularen Mechanismen der Signalweiterleitung.

 

Die zellulären Rezeptoren des VEGF (VEGFR-1, -2 und -3) fungieren in ihrem intrazellulären Teil als Tyrosinkinasen. Dies gilt auch für andere Rezeptoren, die stimulierend auf die Angiogenese wirken (Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR-α und -β, sowie Fibroblast growth factor receptor, FGFR), oder solche Rezeptoren, die proliferative Effekte auf Zellen entfalten (Epidermal growth factor receptor, EGFR, sowie Stammzellfaktoren wie c-KIT). Durch extrazelluläre Bindung der Liganden an diese Rezeptoren wird primär eine Rezeptordimerisierung (homotypisch oder heterotypisch) induziert, die dann über eine Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen in der Zelle Signale an den Zellkern weiterleitet. In der Folge kommt es zur Expression verschiedener Faktoren, die im Fall des VEGFR die Angiogenese fördern.

 

Tyrosinkinase-Inhibitoren

 

Zu den wichtigsten Neuentwicklungen der letzten Jahre gehören Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die zumeist den Phosphatlieferanten ATP kompetitiv von der Kinase verdrängen. Dadurch können systematisch antiproliferative und antiangiogene Effekte erzielt werden. Diese Erkenntnis beflügelte die Forschung. Sogenannte »small molecule«-Inhibitoren sind peroral anwendbar und nicht zytotoxisch. 2001 wurde mit Imatinib (Glivec®) der erste Tyrosinkinase-Inhibitor zugelassen.

 

Die bisherigen TKI unterscheiden sich insbesondere in ihrer Rezeptorselektivität, woraus eine unterschiedlich starke Betonung von antiproliferativen oder antiangiogenen Effekten resultiert. Zwei der zugelassenen Wirkstoffe zeigen ein ausgesprochenes antiangiogenes Wirkpotenzial (11).

 

Sunitinib (Sutent®) wurde im Juli 2006 in Europa zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinomen sowie gastrointestinalen Stromatumoren nach sehr überzeugenden klinischen Untersuchungen zugelassen. Sunitinib entfaltet durch Hemmung der VEGFR-1, -2 und -3 sowie der PDGFR-α und -β am Endothel dominant eine antiangiogene Wirkung; durch Hemmung von c-KIT und FLT-3 wirkt es auch antiproliferativ.

 

Ebenfalls im Juli 2006 wurde mit Sorafenib (Nexavar®) ein sogenannter Multi-Kinase-Inhibitor zur Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms sowie zur Behandlung von Leberkrebs eingeführt. Sorafenib greift neben den beschriebenen Rezeptoren des Angiogeneseprozesses auch in die Kaskade der RAS-RAF-Kinase ein und hemmt somit die Zellteilung. Beide Wirkstoffe sind peroral bioverfügbar, was der Compliance der Patienten sehr entgegenkommt.

 

Eine Vielzahl weiterer peroral applizierbarer TKI befindet sich in klinischer Entwicklung. Hier werden exemplarisch nur einige Stoffe genannt. Für eine größere Übersicht klinischer Kandidaten mit deren pharmakokinetischen Eigenschaften sowie den Stand aktueller klinischer Studien sei auf einen Artikel von Klaus Mross verwiesen (12).

 

Pazopanib (GW786034) ist ein klinischer Kandidat von GlaxoSmithKline, der alle drei VEGF-Rezeptoren sowie PDGFR und c-KIT blockiert. Pazopanib zeigte in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom viel versprechende Ergebnisse und befindet sich in weiteren Phase-2-Studien zur Behandlung von Weichteilsarkomen, Ovarialkarzinomen sowie des Multiplen Myeloms (13).

 

Ein vergleichbares Wirkspektrum weist Axitinib (AG-013736, Pfizer) auf. Die Substanz befindet sich in fortgeschrittenen klinischen Versuchen zur Behandlung von metastasierten Nierenzellkarzinomen und NSCLC. Eine Phase-3-Studie zur Kombination von Axitinib mit Gemcitabin bei Patienten mit Pankreaskarzinom wurde 2009 wegen mangelnden Erfolgs gestoppt. 

 

PTK 787/ZK222584 (Vatalanib; Novartis Pharma und Schering) wirkt ebenfalls auf alle drei VEGF-Rezeptoren, PDGFR sowie c-KIT (14). Nach dem ursprünglichen Fokus auf das metastasierte Kolorektalkarzinom wird die Substanz gegenwärtig in klinischen Studien unterschiedlichen Fortschritts bei verschiedenen Tumorerkrankungen geprüft.

 

Ein stärker ausgeglichener Effekt der antiangiogenen und antiproliferativen Wirkung wird für Vandetanib (ZD6474, Zactima®) von Asta Zeneca beschrieben. Die Substanz hemmt die Tyrosinkinasen VEGFR-2 und EGFR-1. Die klinischen Studien fokussieren insbesondere auf die Therapie des NSCLC. Dabei wird Vandetanib als Monotherapie oder in Kombination mit Docetaxel oder Carboplatin/Paclitaxel getestet.

 

Midostaurin (PKC 412) ist ein von Novartis entwickelter Multi-TKI, der seine Wirksamkeit insbesondere auf FLT3, die Proteinkinase C, VEGFR-2, c-KIT und PDGFR entfaltet (15). Der Schwerpunkt der Wirkung und so auch die angestrebte Indikation richten sich auf FLT3. Mutationen an dieser Tyrosinkinase wurden bei leukämischen Erkrankungen, insbesondere der akuten myeloischen Leukämie (AML), oft als pathologische Ursache beschrieben und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. PKC 412 befindet sich gegenwärtig in einer klinischen Phase-3-Studie zur Behandlung der AML.

 

Inhibitoren des mTOR-Signalwegs

 

2007 wurde mit Temsirolimus (Torisel®) ein neuer Wirkstoff zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Strukturell von dem makrozyklischen Lacton und Immunsuppressivum Rapamycin abgeleitet, hemmt auch Temsirolimus intrazelluläre Signalwege durch Bindung und Blockade des sogenannten mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR ist ein Enzym, das entscheidend für die intrazellulären Signalprozesse von Wachstums- und Proliferationsmediatoren ist.

 

Durch Inhibition von mTOR werden neben einem hemmenden Einfluss auf den Zellzyklus der Tumorzellen auch verschiedene Transkriptionsfaktoren, zum Beispiel der für die Angiogenese zentrale HIF-α, reduziert. Daher entfaltet Temsirolimus neben seiner antiproliferativen auch antiangiogene Effekte. Es wird intravenös appliziert.

 

Everolimus (RAD001, Certican®) ist ein peroral anwendbarer mTOR-Hemmer, der bereits zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation zugelassen ist. Von den zahlreichen klinischen Studien, auch in Kombination mit anderen Krebstherapeutika, sind die Versuche zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms am weitesten fortgeschritten. Die Studie RECORD-1 (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily) wurde wegen überzeugender Wirksamkeit 2008 vorzeitig beendet. Andere Studien mit Everolimus sind auf neuroendokrine sowie kolorektale Tumoren und Brustkrebs gerichtet.

 

VDA zerstören Blutgefäße

 

Unter der Bezeichnung »Vascular disrupting agents« (VDA) wird eine Vielzahl heterogener Wirkstoffe klinisch geprüft, die sich ebenfalls auf die Hemmung der Blutversorgung von Tumoren richten (16). Im Gegensatz zu den bisher besprochenen Wirkstoffen zielen die VDA aber nicht auf die neu entstehenden, sondern auf vorhandene Blutgefäße ab. Trotz funktioneller Unterschiede werden VDA oft gemeinsam mit antiangiogenen Wirkstoffen gelistet.

 

VDA verschließen diese Blutgefäße im Tumor oder induzieren deren Kollaps. Dabei nutzen sie die morphologischen Unterschiede zwischen der rapide proliferierten Tumorvaskularisierung und den normalen Blutgefäßen. Die neuen Blutbahnen sind »minderwertig«: Das chaotische Kapillarnetzwerk hat keine Basalmembran und ist daher hoch permeabel. Ein Ansatzpunkt richtet sich auf die Zerstörung des Zytoskeletts der Endothelzellen, die dadurch instabil werden. In der Folge kollabieren die Blutgefäße unter dem interstitiellen Druck des Tumorgewebes und die Blutversorgung wird unterbrochen.

 

Combretastatin-A4-Phosphat, ein Diphenylethen-, also Stilbenderivat, bindet an Tubulin, hemmt so dessen Polymerisierung und damit den Aufbau des Zytoskeletts. Bereits in früheren In-vivo-Untersuchungen zeigte sich eine rapide Nekrotisierung des Tumorgewebes von innen heraus, was auf einen Gefäßverschluss zurückzuführen ist. Mehrere klinische Phase-1- und -2-Studien mit Combretastatin als Monotherapie sind bekannt (17). Die Firma Oxigene entwickelt den Wirkstoff in Phase-3-Studien in Kombination mit Carboplatin oder Paclitaxel zur Behandlung von Patienten mit Schilddrüsentumoren.

 

Unter der Rubrik VDA wird auch das Molekül DMXAA/ASA404 erfasst, das einen weitaus komplexeren Wirkmechanismus hat (18). DMXAA (5,6-Dimethylxanthenon-4-Essigsäure) induziert eine Apoptose der Tumorzellen durch vaskuläre Schädigungen. Die genauen Mechanismen werden unterschiedlich diskutiert. Eine verstärkte Freisetzung von Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) ist aber gesichert. TNF-α induziert unter anderem eine verstärkte Expression von Tissue Faktor auf dem Endothel, der als wichtiger Bestandteil der Blutgerinnungskaskade in seiner Wechselwirkung mit dem Faktor VII eine Blutkoagulation in Tumorgefäßen anstößt und damit zum Gefäßverschluss beiträgt.

 

Gegenwärtig läuft eine klinische Phase-3-Studie mit DMXAA bei Lungenkrebs-Patienten (Firma Antisoma). Novartis hat die Rechte an DMXAA übernommen und plant für 2009 eine Phase-3-Studie zur Behandlung von Brustkrebs.

 

Ideal zur Kombitherapie

 

Mit der Aufklärung der molekularen Mechanismen der Angiogenese, der stürmischen Entwicklung von Hemmstoffen und ersten guten Erfolgen sind große Erwartungen an eine antiangiogene Therapie gewachsen. Doch was ist realistischerweise zu erwarten?

 

Die alleinige Hemmung der Vaskularisierung eines soliden Tumors führt nicht zur Heilung, sodass eine antiangiogene Strategie ideal für die Kombinationstherapie ist. Es gibt viele Beweise, dass sich eine antiangiogene und eine klassische zytostatische Tumortherapie nicht nur rein summarisch, sondern auch funktionell sehr gut ergänzen können (19). Auf molekularer Ebene gibt es Erklärungsansätze für diese klinische Beobachtung.

 

Oftmals können Zytostatika nicht richtig wirken, weil sie die Blutgefäße nicht verlassen und ins Tumorgewebe eindringen können. Dies erklärt sich aus dem chaotischen Netzwerk unreifer Blutgefäße im Tumor und dem daraus resultierenden hohen interstitiellen Druck. Eine These geht von einer »Normalisierung« der Tumorgefäße durch Angiogenese-Hemmer aus, sodass zytostatische Wirkstoffe den Tumor besser erreichen (20).

 

Auch toxische Effekte von Zytostatika auf die Tumorgefäße sind für die Therapie von großer Bedeutung. Bei der sogenannten metronomischen Therapie werden längerfristig niedrig dosierte Zytostatika appliziert. Dabei soll insbesondere das Tumorumfeld (Stroma) in seiner Unterstützung des Tumorwachstums behindert werden. Wichtige Effekte gehen dabei auf eine dauerhafte Schädigung der Tumorgefäße zurück. Dies wird auch über eine Reduzierung der endothelialen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark erklärt.

 

Wie lässt sich der Erfolg einer antiangiogenen Therapie kontrollieren? Ein Schwund der Tumorgröße, wie bei klassischen Zytostatika, ist alleine nicht aussagekräftig. Forscher suchen nach geeigneten Biomarkern, die eine Voraussage erlauben, ob ein Patient auf eine antiangiogene Therapie anspricht. Als Marker könnten die Konzentrationen an freiem VEGFR-2, VEGF oder PlGF dienen; dies wird aber kontrovers diskutiert (21). Darüber hinaus gilt die Konzentration von zirkulierenden Endothelzellen und endothelialen Progenitorzellen als (Surrogat-)Marker für die Vaskularisierung eines Tumors sowie deren Unterdrückung (22).

 

Fazit: Die antiangiogenen Wirkstoffe sind ein wichtiger Bestandteil der modernen Tumortherapie. Ihre Bedeutung wird weiterhin wachsen. Doch es sind noch wichtige Fragen offen, zum Beispiel nach der Resistenzentwicklung sowie der akkuraten Steuerung einer Therapie. Eine große Herausforderung für die Forscher.


Abkürzungsverzeichnis

AMD: altersbedingte Makuladegeneration
bFGF: Basic fibroblast growth factor
c-KIT: Stammzellfaktor-Rezeptor
EGFR: Epidermal growth factor receptor
FGFR: Fibroblast growth factor receptor
HIF-α: Hypoxie induzierter Faktor
NSCLC: non-small cell lung cancer, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
PDGF, PDGFR: Platelet derived growth factor, -receptor
PlGF: Placental growth factor
VDA: Vascular disrupting agent
VEGF, VEGFR: Vascular endothelial growth factor, -receptor

Literatur

  1. Folkman, J., Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 285 (1971) 1182-1186.
  2. Folkman, J., Angiogenesis: An organizing principle for drug discovery? Nature Rev. 6 (2007) 273-286.
  3. Kerbel, S. K., Molecular origins of tumor angiogenesis. N. Eng. J. Med. 358 (2008) 2039-2049.
  4. Shweiki, D., et al., Vascular endothelial cell growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 359 (1992) 843-845.
  5. Leung, D. W., et al., Vascular endothelial growth factor is a secreted mitogen. Science 246 (1989) 1306-1309.
  6. Ferrara, N., History of Discovery: Vascular Endothelial Growth Factor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2009); Epub ahead of print
  7. Finger, R. P., et al., Pathophysiologie und Therapie der AMD. Pharm. Uns. Zeit 36 (2007) 424-430.
  8. Kim, K. J., et al., Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 438 (1993) 841-844.
  9. Hurwitz, H., et al., Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350 (2004) 2335-2243.
  10. Holash, J., et al., VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc. Natl. Acad. Sci. 99 (2002) 11393-11398.
  11. Wick-Urban, U., Nierenzellkarzinom: Deutlich bessere Prognose dank neuer Arzneistoffe. Pharm. Ztg. 153 (2008) 3140-3147.
  12. Mross, K., Inhibition des VEGF-Rezeptorsystems mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Pharm. Uns. Zeit 37 (2008) 404-415.
  13. Podar, K., et al., The small molecule VEGF receptor inhibitor pazopanib (GW786034B) targets both tumor and endothelial cells in multiple myeloma. Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006) 19478-19483.
  14. Wood, J. M., PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res. 60 (2000) 2178-89.
  15. George, P., et al., Cotreatment with 17-allylamino-demethoxygeldanamycin and FLT-3 kinase inhibitor PKC412 is highly effective against human acute myelogenous leukemia cells with mutant FLT-3. Cancer Res. 64 (2004) 3645-3652.
  16. Hinnen, P., Esken, F., Vascular disrupting agents in clinical development. Brit. J. Cancer 96 (2007) 1159-1165.
  17. Siemann, D. W., et al., A review and update of the current status of the vasculature-disabling agent combretastatin-A4-phosphate (CA4P). Exp. Op. Investig. Drugs 18 (2009) 189-197.
  18. Rehman, F., Rustin, G., ASA 404, update on drug development. Exp. Op. Investig. Drugs 17 (2008) 1547-1551.
  19. Kerbel, R. S., Antiangiogenetic therapy: A universal chemosenzitation strategy for cancer? Science 312 (2006) 1171-1175.
  20. Jain, R. K., Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in angiogenetic therapy. Science 307 (2005) 58-62.
  21. Longo, R., Gasparini, G., Anti VEGF therapy: The search for clinical biomarkers. Expert Rev. Mol. Diagn. 8 (2008) 301-314.
  22. Bertolini, F., et al., Molecular and cellular biomarkers for angiogenesis in clinical oncology. Drug Discov. Today 19-20 (2007) 806-812.

Der Autor

Gerd Bendas studierte Pharmazie an der Martin-Luther-Universität, Halle, schloss als Diplompharmazeut ab und erhielt im April 1991 die Approbation als Apotheker. Nach der Promotion 1994 war er als wissenschaftlicher Assistent am Institut für Pharmazeutische Chemie im Fachbereich Pharmazie der Universität Halle tätig. 2000 verteidigte er seine Habilitationsarbeit für das Fachgebiet Pharmazeutische Chemie und wurde zum Privatdozenten ernannt. Seit März 2003 ist Professor Bendas als C3-Professor für Pharmazeutische Chemie in Bonn tätig. Seine Forschungsschwerpunkte umfassen die Untersuchung und In-vitro-Simulation von Zelladhäsionsprozessen bei der Tumorzellmetastasierung und bei Entzündungen, das vaskuläre Endothel als Ansatzpunkt für Targeting-Strategien, Biosensoren zur Charakterisierung von Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen und die Untersuchung der molekularen Mechanismen von Antibiotika an Modellmembranen.

 

 

Professor Dr. Gerd Bendas

Pharmazeutisches Institut

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität

Gerhard-Domagk-Straße 3

53121 Bonn

gbendas(at)uni-bonn.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 21/2009

 

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