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Interaktionen: Achtung bei Tyrosinkinase-Inhibitoren

TITEL

 
Interaktionen


Achtung bei Tyrosinkinase-Inhibitoren

Von Wolfgang Kämmerer

 

Das Prinzip der gezielten Hemmung der Signalübermittlung mittels Tyrosinkinase-Inhibitoren schickt sich an, die onkologische Behandlung auf breiter Front zu revolutionieren.

 

Aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite und ihrer erheblichen Toxizität sind Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie die klassischen Zytostatika generell für Interaktionen prädestiniert. Dabei stellen einerseits Wirkungsminderungen mit unzureichenden Antitumoreffekten, andererseits Wirkungsverstärkungen mit erheblicher Toxizität potenzielle tödliche Risiken für den Patienten dar (1-5).

 

Beratung erhöht Therapieerfolg

 

Als an die Zellmembran gebundene Rezeptoren bestehen Rezeptor-Tyrosinkinasen aus einem intrazelluären Teil, der eigentlichen Tyrosinkinase, sowie einem extrazellulären Teil, der zum Beispiel durch Wachstumsfaktoren aktiviert werden kann. Kinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen reversibel übertragen. Diese Phosphorylierung setzt zelluläre Prozesse in Gang. Eine unphysiologische Daueraktivierung der Kinasen schlägt sich unter anderem in einem unkontrollierten Zellwachstum nieder. Außerdem verhindert die Überaktivitat der Kinasen die Apoptose der Tumorzellen.

 

Es werden zwei Gruppen von Rezeptor-Tyrosinkinasen unterschieden. Zum einen Tyrosinkinasen humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptoren, also ErbB1-(EGFR)- und ErbB2- (HER2)-Rezeptoren, des Weiteren Tyrosinkinasen anderer Rezeptoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor receptor)-, PDGF (platelet-derived growth factor receptor)-, FGF (fibroblast growth factor receptor)-, FLT-3 (fetal liver tyrosine kinase-3)-, SCF (stem cell factor)- oder c-Kit-Rezeptoren.

 

Die Aktivität einer Tyrosinkinase kann extrazellulär durch das Abfangen stimulierender Substanzen oder das Besetzen des Rezeptors zum Beispiel durch monoklonale Antikörper sowie intrazellulär durch Blockade der Kinase, also Tyrosinkinase-Inhibitoren gehemmt werden. Dabei kann ein Wirkstoff spezifisch eine bestimmte Kinase oder unspezifisch mehrere Kinasen hemmen. Hieraus resultieren jedoch keineswegs nur die erhofften spezifischen Wirkungen, da die Komplexität der Signalübertragungen hoch selektive Wirkungen nicht zulässt. Auch vermeintlich zielgerichtete Therapien gehen mit teilweise gravierenden Nebenwirkungen einher, die sie in die Nähe der klassischen Zytostatika rücken (6).

 

In den letzten Jahren ist eine ganze Reihe von Tyrosinkinase-Hemmern mit zahlreichen Indikationen wie Pankreas-, Leber- oder Nierenzell- beziehungsweise Mammakarzinom auf den Markt gekommen (siehe Tabelle 1; 7), die aufgrund ihrer Verstoffwechselung und ihrer Beeinflussung metabolisierender Enzyme und Abläufe in erheblichem Ausmaß die Gefahr der Beteiligung an therapierelevanten Arzneimittelwechselwirkungen in sich bergen. Es handelt sich um Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite und erheblicher Toxizität (8).


Tabelle 1: Indikationen bereits zugelassener Tyrosinkinase-Inhibitoren

Arzneistoff Zugelassene Indikationen 
Dasatinib Chronische Myeloische Leukämie (CML); Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) akute Lymphatische Leukämie (ALL) oder lymphatische Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie. 
Erlotinib Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; Pankreaskarzinom 
Imatinib Ph+ chronische Myeloische Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise. Ph+ akute Lymphatische Leukämie (Ph+ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie; Hypereosinophilensyndrom (HES), atypische myelodysplastische/ myeloproliferative Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressive systemische Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder -beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein. Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen. Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). 
Lapatinib In Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, bei Überexpression von ErbB2 (HER2) mit Rezidiv nach oder bei Nichtansprechen auf eine Anthrazyklin- oder Taxantherapie kombiniert mit Trastuzumab. 
Nilotinib Behandlung von Patienten mit Ph+ chronischer Myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen und akzelerierten Phase bei Resistenz oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib. 
Sorafenib Leberzellkarzinom; fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, wenn eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die Patienten für eine solche Therapie nicht geeignet sind. 
Sunitinib Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom. Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder Intoleranz auf Imatinib. 

Da sich zahlreiche weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren in klinischer Prüfung und Entwicklung befinden, ist sehr bald mit der Marktreife zusätzlicher Wirkstoffe für unterschiedliche onkologische Indikationen zu rechnen. Werden diese TKI ausschließlich oral appliziert, so findet der überwiegende Teil der Behandlung im ambulanten ärztlichen und somit auch pharmazeutischen Bereich statt. Auch und gerade der Ausschluss von Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen liegt im Verantwortungsbereich des jeweiligen Apothekers. Es kann zudem zu Interaktionen mit Nahrungsmitteln kommen (Abbildung 1). Der Apotheker muss somit auch entsprechende Einnahmehinweise (Tabelle 2; 7) geben, da sonst eine verminderte oder erhöhte Resorption und Wirksamkeit der TKI resultieren kann. Die Beratung des Krebs-Patienten sowie des behandelnden Arztes durch den Apotheker trägt entscheidend zum Therapieerfolg bei.


Tabelle 2: Einnahmehinweise bei TKI-Gabe

Arzneistoff Einnahmehinweise 
Dasatinib mit oder ohne Nahrung 
Erlotinib auf nüchternen Magen 
Imatinib zu den Mahlzeiten 
Lapatinib auf nüchternen Magen 
Nilotinib auf nüchternen Magen 
Sorafenib auf nüchternen Magen 
Sunitinib mit oder ohne Nahrung 

Einnahmehinweise geben

 

So kann Dasatinib unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Löslichkeit von Dasatinib ist pH-abhängig. Die gleichzeitige Gabe von Dasatinib mit Antacida sollte daher nicht erfolgen. H2-Rezeptorblocker oder Protonenpumpen-Inhibitoren sollten generell nicht eingesetzt werden, da es zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Dasatinib bis zu 60 Prozent kommen kann. Wegen der zum Teil langen Wirkdauer der Substanzen ist auch eine zeitversetzte Gabe nicht möglich. Ist die Gabe eines Wirkstoffes zur Säureneutralisation erforderlich, so kann ein Aluminium-/Magnesium-haltiges Antazidum im Abstand von zwei Stunden vor oder nach der Dasatinib-Applikation appliziert werden.

 

Erlotinib soll mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Die biologische Verfügbarkeit liegt bei 60 Prozent, kann aber auf nahezu 100 Prozent ansteigen, wenn dieser TKI mit einer fettreichen Mahlzeit kombiniert wird. Dies wird jedoch nicht empfohlen. Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig. Die gleichzeitige Gabe von Erlotinib mit Antacida sollte daher nicht erfolgen. H2-Rezeptorblocker oder Protonenpumpen-Inhibitoren sollten generell nicht eingesetzt werden, da es zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Erlotinib kommen kann. Wegen der zum Teil langen Wirkdauer der Substanzen ist auch eine zeitversetzte Gabe nicht möglich. Ist ein Mittel zur Säureneutralisation erforderlich, so kann ein Aluminium-/Magnesium-haltiges Antazidum im Abstand von zwei Stunden vor oder nach der Erlotinib-Gabe eingenommen werden.

 

Imatinib soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Für die Applikation bei Patienten und Patientinnen wie zum Beispiel Kindern, die Filmtabletten nicht schlucken können, empfiehlt es sich, diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft aufzuschwemmen. Für eine 100-mg-Filmtablette sind circa 50 ml, für eine 400-mg-Filmtablette circa 200 ml Flüssigkeit erforderlich. Nach Umrühren mit einem Löffel und vollständigem Zerfall der Filmtabletten muss die Suspension sofort und vollständig eingenommen werden.

 

Lapatinib sollte konsequent entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden. In Abhängigkeit zum Beispiel vom Fettgehalt in der Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit von Lapatinib durch Nahrung bis um das Vierfache erhöht.

 

Nilotinib darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden, da die Bioverfügbarkeit sonst unkalkulierbar wird. Die Kapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Zwei Stunden vor und eine Stunde nach Einnahme von Nilotinib soll der Patient nichts essen.

 

Sorafenib sollte unabhängig von einer Mahlzeit beziehungsweise zusammen mit einer leicht bis mäßig fettreichen Mahlzeit eingenommen werden. Bei fettreicher Nahrung empfiehlt sich die Einnahme mindestens eine  Stunde vor oder zwei Stunden nach der Mahlzeit. Bei der gleichzeitigen Gabe zu einer fettreichen Mahlzeit verringert sich die Absorption von Sorafenib um 30 Prozent im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Sunitinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

 

CYP-Inhibition und -Induktion

 

Tyrosinkinase-Inhibitoren werden im erheblichen Ausmaß über Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme metabolisiert und über P-Glykoprotein (P-gp) als Produkt des MDR (Multi-Drug-Resistance)-Gens im Rahmen der Verstoffwechselung aus dem Zellinneren wieder heraustransportiert. Einige Tyrosinkinase-Inhibitoren besitzen CYP-inhibitorische Eigenschaften (Tabelle 3; 1-5). In Analogie zu den CYP-Enzymen kann die gleichzeitige Gabe von zwei Substraten, die über dasselbe Protein transportiert werden, zu Arzneimittel-Interaktionen führen. Das Risiko von Arzneimittelinteraktionen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ist dann groß, wenn TKI parallel mit anderen Hemmstoffen oder Induktoren von CYP-Enzymen (Tabelle 4; 1, 3-5, 8, 9, 10-13) oder aber Substraten von P-Glykoprotein (Tabelle 5; 1, 3-5, 8, 10-13) eingesetzt werden. Dieses gilt insbesondere für CYP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, bei denen besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe mit TKI geboten ist (Tabelle 6; 1, 3-5, 8, 9, 10-13).


Tabelle 3: Biotransformations- und Transport-Beeinflussung durch Tyrosinkinase-Inhibitoren

Arzneistoff Substrat von CYP-Inhibitor  P-gp- Substrat P-gp-Inhibitor 
Dasatinib CYP3A4 CYP3A4, 2C8  
Erlotinib CYP3A4, 1A1, 1A2 CYP1A1, 3A4, 2C8  
Imatinib CYP3A4 CYP3A4, 2C9, 2C19, 2D6  
Lapatinib CYP3A4 CYP3A4, 2C8/9 
Nilotinib CYP3A4 CYP3A4, 2C8/9, 2D6  
Sorafenib CYP3A4 CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 
Sunitinib CYP3A4   

So ist Dasatinib ein Substrat von CYP3A4 und P-gp sowie Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen in Tabelle 4 und 6 aufgelisteten Arzneimitteln, die primär durch CYP3A4 oder CYP2C8 metabolisiert werden oder die die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen. Die gleichzeitige Gabe dieser Arzneistoffe sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Verabreichung von Dasatinib zusammen mit Ketoconazol war die mittlere Plasmaspitzenkonzentration cmax 3,6-fach und die Area under the Curve (AUC) 4,8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib auf einmal 20 mg zu reduzieren.


Tabelle 4: Inhibitoren und Induktoren der an der TKI-Biotransformation beteiligten CYP-Enzyme

 Inhibitoren Induktoren 
CYP1A2 Amiodaron
Ciprofloxacin
Fluvoxamin 
Broccoli/Rosenkohl
Johanniskraut
Tabak 
CYP3A4 Amiodaron
Cimetidin
Clarithromycin
Delavirdin
Diltiazem
Erythromycin
Fluconazol
Grapefruitsaft
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Nefazodon
Nelfinavir
Pfefferminzöl
Piperin
Posaconazol
Ritonavir
Saquinavir
Valproat
Verapamil
Voriconazol 
Barbiturate
Carbamazepin
Johanniskraut
Phenytoin
Rifabutin
Rifampicin 

In Kombination mit 600 mg Rifampicin verminderte sich die AUC von Dasatinib um 82 Prozent. Auch andere Induktoren von CYP3A4 und hier zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP3A4-Induktors nicht empfohlen.


Tabelle 5: Inhibitoren und Induktoren von P-Glykoprotein

Inhibitoren Induktoren 
Amiodaron, Atorvastatin, Chinin, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin,
Dihydropyridin-Calciumantagonisten, Diltiazem, Erythromycin,
Esomeprazol, Grapefruit, Itraconazol, Ketoconazol, Lansoprazol,
Methadon, Nefazodon, Nelfinavir, Omeprazol, Pantoprazol, Piperin,
Ritonavir, Saquinavir, Simvastatin, Spironolacton, Tacrolimus,
Tamoxifen, Verapamil 
Johanniskraut
Rifampicin 

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und cmax von Simvastatin um 20 Prozent respektive 37 Prozent. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4- oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird (Tabelle 6).


Tabelle 6 : CYP-Substrate geringer therapeutischer Breite, die Vorsicht bei der gleichzeitigen TKI-Gabe erfordern

Enzym CYP1A2 CYP2C19 CYP2C8/9 CYP2D6 CYP3A4 
Substrate Clozapin
Imipramin
Olanzapin
Riluzol
Theophyllin 
Amitriptylin
Diazepam
Lansoprazol
Omeprazol
Pantoprazol
Phenobarbital
Phenytoin 
Celecoxib
Diclofenac
Ibuprofen
Fluoxetin
Fluvastatin
Naproxen
Phenprocoumon
Phenytoin
Sulfonylharnstoffe
Sulfamethoxazol
Tamoxifen
Warfarin 
Amitriptylin
Codein
Clomipramin
Fluoxetin
Haloperidol
Imipramin
Metoprolol
Ondansetron
Propranolol
Paroxetin
Risperidon
Tamoxifen
Venlafaxin 
Benzodiazepine
Chinidin
Ciclosporin
CSE-Hemmer (nicht Pravastatin, Fluvastatin) Diazepam
Dihydropyridin-Ca-Antagonisten
Diltiazem
Docetaxel
Etoposid
Fentanyl
Indinavir
Methadon
Orale Kontrazeptiva
Ritonavir
Sildenafil
Sirolimus
Tacrolimus
Tadalafil
Tamoxifen
Vardenafil
Verapamil
Vinca-Alkaloide 

Dasatinib sollte zudem nur mit Vorsicht in Kombination mit in Tabelle 5 aufgelisteten P-Gklykoprotein-Inhibitoren angewandt werden. So soll zum Beispiel Dasatinib nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Bisher liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen zur Kombination mit P-gp-Inhibitoren vor.

 

Vorsicht bei Kombinationen

 

Erlotinib wird in der Leber und wahrscheinlich auch im Darm über CYP3A4, sowie in der Leber zudem über CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass cirka 70 Prozent des Metabolismus von Erlotinib durch CYP3A4 erfolgen. Nach Möglichkeit sollte die gleichzeitige Behandlung mit potenten, in Tabelle 4 aufgelisteten  CYP3A4-Induktoren vermieden werden. Rifampicin führte zu einer Abnahme der AUC von Erlotinib um 69 Prozent.

 

Der Metabolismus von Erlotinib wird durch Induktoren von CYP1A2 und daher auch durch Nikotinkonsum beschleunigt. Der ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführte CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86 Prozent und der cmax-Werte um 69 Prozent. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte reduziert werden, wenn Erlotinib mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

 

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erlotinib mit Ciprofloxacin, einem CYP1A2-Inhibitor, erhöhte sich die Exposition und somit AUC gegenüber Erlotinib signifikant um 39 Prozent, während keine statistisch signifikante Veränderung der cmax gefunden wurde. In ähnlicher Weise ist die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um ungefähr 60 Prozent beziehungsweise die cmax um 48 Prozent erhöht. Die klinische Relevanz dieser Erhöhung wurde nicht untersucht. Vorsicht ist auch geboten, wenn ein starker CYP1A2-Inhibitor wie zum Beispiel Fluvoxamin mit Erlotinib kombiniert wird.

 

Erlotinib ist ein starker Inhibitor des CYP-Enzyms CYP1A1 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8 (Tabelle 6), sowie ein starker Inhibitor der Glucuronisierung durch die UDP-Glucuronyltransferase UGT1A1 in vitro. Die klinische Relevanz ist unklar. Möglicherweise kann sie als Erklärung dafür dienen, dass unter der Kombination von Erlotinib und oralen Antikoagulantien Verlängerungen der Prothrombininzeit mit Anstieg des INR als Folgenormung zum Quickwert und Blutungen vorgekommen sind. Die physiologische Bedeutung der starken Inhibierung von CYP1A1 ist wegen der sehr geringen Expression von CYP1A1 in menschlichem Gewebe unbekannt.

 

Erlotinib ist zudem ein Substrat von P-gp, woraus sich Interaktionsmöglichkeiten ergeben, wenn es zusammen mit in Tabelle 5 aufgelisteten Hemmern dieses Transportproteins verabreicht wird. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des P-Glykoproteins, wie zum Beispiel Cyclosporin und Verapamil, kann zu einer veränderten Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib führen. Die Auswirkungen dieser Interaktion zum Beispiel auf die ZNS-Toxizität sind nicht untersucht. Daher ist in diesen Situationen Vorsicht geboten.

 

Johanniskraut kontraindiziert

 

Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Medikamente (siehe Tabelle 4) beeinflussen. Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung. Während und vor einer Behandlung mit Imatinib ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer Interaktionsstudie bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Extrakt über zwei Wochen zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 32 Prozent und der Halbwertszeit von 12,8 auf 9 Stunden. Gleichermaßen kam es zu einer Senkung von cmax um 18 Prozent und einer Erhöhung der Clearance von Imatinib um 43 Prozent. Diese Veränderungen waren statistisch signifikant und wurden in einer anderen Studie bestätigt.

 

Bei Probanden, die mit Rifampicin behandelt wurden, wurden die Clearance von Imatinib um das 3,8-Fache sowie die cmax-, AUC(0-24)- und AUC(0-unendlich)-Werte um 54 beziehungsweise 68 und 74 Prozent reduziert. Klinische Studien zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Phenytoin die Imatinib-Konzentration vermindert. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren wie zum Beispiel Carbamazepin oder Phenobarbital zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren (Tabelle 4) und Imatinib vermieden werden. Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration bei Zunahme der mittleren cmax und AUC von Imatinib um 26 beziehungsweise 40 Prozent. Mit anderen in Tabelle 4 aufgelisteten CYP-Inhibitoren wie CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Erfahrungen vor, es ist jedoch von ähnlichen Interaktionen auszugehen.

 

Imatinib erhöht die mittlere cmax und AUC von Simvastatin als CYP 3A4-Substrat mit geringer therapeutischer Breite zwei- beziehungsweise 3,5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Dihydropyridin-Calciumantagonisten oder anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (Tabelle 6; 1, 3-5, 8, 9, 11, 12) sollte daher nicht oder nur mit Vorsicht erfolgen. In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen. Die systemische Exposition gegenüber Substraten von CYP2D6 ist daher möglicherweise bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib erhöht. Da keine speziellen Studien durchgeführt worden sind, ist generell Vorsicht angezeigt.

 

Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) gefunden. Die Behandlung mit Cumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT zum Beginn und Ende der Behandlung mit Imatinib und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen. In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. Die Patienten sollten angewiesen werden, die gleichzeitige Einnahme von Paracetamol zu vermeiden.

 

Geringe therapeutische Breite

 

Lapatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und hemmt in vitro CYP3A4 und CYP2C8. Bei gleichzeitiger Gabe des in Tabelle 4 aufgelisteten CYP3A4-Hemmers Ketoconazol war die systemische Exposition gegenüber Lapatinib circa um das 3,6-Fache gesteigert und die Halbwertszeit verlängerte sich auf das 1,7-Fache. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren und Lapatinib vermieden werden.

 

Bei gleichzeitiger Gabe mit dem ebenfalls in Tabelle 4 aufgelisteten CYP3A4-Induktor Carbamazepin war die systemische Exposition von Lapatinib um circa 72 Prozent gesenkt. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib mit weiteren in Tabelle 4 genannten CYP3A4-Induktoren sollte daher nach Möglichkeit nicht erfolgen. Besondere Vorsicht ist auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib und den in Tabelle 6 aufgelisteten Substraten von CYP3A4 oder CYP2C8 mit geringer therapeutischer Breite geboten, da diese Enzyme von Lapatinib gehemmt werden.

 

Lapatinib ist ein Substrat nicht nur des P-Glykoproteins, sondern auch des Breast Cancer Resistance Proteins BCRP und hemmt diese Effluxtransporter sowie den hepatischen Aufnahmetransporter Organic Anion Transporting Polypeptid OATP 1B 1. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel oder die pharmakologische Aktivität anderer Chemotherapeutika ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Gabe mit den in Tabelle 5 aufgelisteten P-gp-Inhibitoren und hier zum Beispiel Chinidin kann es zu einer Erhöhung der Lapatinib-Plasmakonzentration kommen, daher sollte Lapatinib nach Möglichkeit nicht mit Hemmstoffen von P-gp kombiniert werden.

 

Nilotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Daher ist Vorsicht beim gleichzeitigen Einsatz mit Induktoren und Hemmstoffen von CYP3A4 und P-gp geboten. Bei gleichzeitiger Verabreichung des in Tabelle 4 aufgelisteten CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das Dreifache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte daher vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung der ebenfalls in Tabelle 4 aufgelisteten CYP3A4-Induktoren und hier zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut kann die Exposition gegenüber Nilotinib verringern. Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem Interaktionspotential in Betracht gezogen werden.

 

In vitro ist Nilotinib ein kompetitiver Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Die Verabreichung einer Einzeldosis Nilotinib mit Midazolam an gesunde Probanden erhöhte den Plasmaspiegel von Midazolam um 30 Prozent. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nilotinib mit in Tabelle 6 aufgelisteten CYP-Substraten geringer therapeutischer Breite ist Vorsicht geboten. Bei Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten als Substrate von CYP2C9 und CYP3A4 sollte der INR vermehrt kontrolliert werden. Prinzipiell sollten andere Antikoagulantien bevorzugt werden.

 

Hemmung von P-Glykoprotein

 

Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert. Der TKI erscheint zu 70 bis 85 Prozent unverändert im Plasma. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP3A4 als auch durch Glukuronidierung durch die UDP-Glucuronosyltransferasen UGT 1A9 und UGT1A1. Bisher sind acht Sorafenib-Metaboliten identifiziert worden. Davon konnten fünf im Plasma nachgewiesen werden.

 

Die über eine Woche einmal tägliche Einnahme des in Tabelle 4 aufgelisteten starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.

 

Sorafenib hemmt in vitro CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. In einer Interaktionsstudie konnte bei gleichzeitiger Gabe von Sorafenib und Midazolam als Substrat von CYP3A4, Dextromethorphan als Substrat von CYP2D6 oder Omeprazol als Substrat von CYP2C19 hingegen keine Beeinflussung der Kinetik dieser Substrate festgestellt werden. Aus diesem Grunde erscheint eine pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Isoformen wenig wahrscheinlich. Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Cumarin-Präparaten ist Vorsicht geboten.

 

In vitro konnte gezeigt werden, dass Sorafenib P-gp hemmt. Erhöhte Plasmakonzentrationen bei Gabe von in Tabelle 5 aufgelisteten P-gp-Substraten und hier auch Digoxin können bei gleichzeitiger Behandlung mit Sorafenib nicht ausgeschlossen werden. Sorafenib hemmt die Glukuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9. Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT 1A1 und UGT 1A9 könnte somit zu erhöhten Spiegeln zum Beispiel von Barbituraten, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol oder Propofol führen. Hier ist deshalb Vorsicht geboten.

 

Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten verstoffwechselt. Dieser Metabolit besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23 bis 37 Prozent der Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird weiter über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht ein N-Oxid-Metabolit.

 

Wurde Sunitinib in einer Einzeldosis gemeinsam mit dem in Tabelle 4 aufgelisteten CYP3A4-Hemmer Ketoconazol verabreicht, erhöhten sich die cmax- und AUC-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59 beziehungsweise 74 Prozent. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit anderen CYP3A4-Hemmern könnte die Sunitinibkonzentrationen ebenfalls erhöhen und sollte daher vermieden werden.

 

Bei gleichzeitiger Gabe des in Tabelle 4 aufgelisteten CYP2A4-Induktors Rifampicin verminderten sich die cmax- und AUC-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr als 56 Prozent beziehungsweise 78 Prozent. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sunitinib-Dosis in 12,5 mg-Schritten bis auf 75 mg erhöht werden. Bei Absetzen der Begleitmedikation ist die Sunitinib-Dosis zu reduzieren.

 

Klinische Untersuchungen mit in Tabelle 5 aufgelisteten P-gp-Hemmern liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit P-gp-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von In-vitro-Daten angenommen werden kann, dass die Spiegel von Sunitinib erhöht werden können.

 

Vor Grapefruitsaft warnen

 

Da die Tyrosinkinase-Inhibitoren zum Teil auch über das intestinale CYP3A4- und P-gp-System metabolisiert beziehungsweise transportiert werden, ist die Einnahme von Grapefruit in allen Formen unbedingt zu vermeiden (8, 14-17). Da Grapefruitinhaltstoffe eine bis zu 24-stündige irreversible Hemmung dieser Enzyme bewirken, kann Grapefruit auch nicht zeitversetzt eingenommen werden. Das Gleiche gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für Pomelo, Starfrucht-  und Bitterorangen-Produkte.

 

Eukalyptusöl und Pfefferminzöl können ebenso durch Beeinflussung des CYP-Enzymsystems zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen führen. Die klinischen Daten hierzu sind jedoch noch unzureichend. Pfefferminzöl zeigt in einigen Untersuchungen ähnliche Eigenschaften wie Grapefruit. Auch Eukalyptusöl hemmt in vitro CYP3A4. Hierfür ist der Hauptbestandteil von Eukalyptusöl, 1,8-Cineol, verantwortlich (16). Selbst wenn eine Übertragung der In-vitro-Ergebnisse auf die in-vivo-Situation sehr schwierig ist, sollte auch hier vorsichtshalber auf die Anwendung zumindest in hoher Dosierung verzichtet werden.

 

Ein Extrakt aus schwarzem Pfeffer reduziert die Aktivität der CYP-Enzyme stärker als Grapefruitöl. Piperin, das zu etwa 10 Prozent im schwarzen Pfeffer (Piper nigrum) enthalten ist, ist ein potenter Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (15, 18). Piperin ist bioverfügbar und vermindert sowohl den intestinalen als auch hepatischen Stoffwechsel von Arzneistoffen. Ein standardisierter Pfefferextrakt wird zur Förderung der Resorption von Nahrungsergänzungsmitteln angewendet. Extrakte aus schwarzem Pfeffer sollten daher vermieden werden.

 

Ob Rtx- oder OTC-Medikamente: Aufgrund ihres hohen Interaktionspotentials zählen TKI zu den Arzneistoffen, die bei der gleichzeitigen Abgabe weiterer Arzneimittel stets die Prüfung des Wechselwirkungspotenzials notwendig machen. Immer sind die Patienten auf die Bedeutung der korrekten Einnahme zu verweisen, regelmäßig sollten diese auch zu klinischen Zeichen einer Toxizität befragt werden. Es zählt zu den pharmazeutischen Dienstleistungen des Apothekers, gegebenenfalls auf alternative Begleitmedikamente mit geringerem Interaktionspotential verweisen zu können.


Literatur

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Der Autor

Wolfgang Kämmerer studierte von 1975 bis 1979 Pharmazie an der Goethe- Universität, Frankfurt am Main, und ist seit seiner Promotion in Pharmakologie bei Profesoor Dr. Dr. E. Mutschler 1982 als Krankenhausapotheker tätig. Seit Juni 1991 ist Kämmerer Direktor der Apotheke der Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken in Wiesbaden. Der Fachapotheker für klinische Pharmazie wurde 2005 zum Honorarprofessor ernannt. Zu den Tätigkeitsschwerpunkten von Kämmerer zählen Pharmakoökonomie, Arzneimittelinformation, Arzneimittelinteraktionen und Management der Krankenhausapotheke. Der Autor zahlreicher Publikationen und Buchbeiträge, der unter anderem Gesundheitsökonomie und Pharmakologie an der Hochschule Idstein lehrt, ist Vorsitzender des Ausschusses »Arzneimittelökonomie und Management« der ADKA sowie EFQM-Assessor.

 

 

Professor Dr. Wolfgang Kämmerer

Apotheke der Dr.-Horst-Schmidt-Klinik GmbH

Ludwig-Erhard-Straße 100

65199 Wiesbaden

wolfgang.kaemmerer(at)hsk-wiesbaden.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 20/2009

 

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