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Diabetes mellitus: Medikamente von morgen

TITEL

 
Diabetes mellitus


Medikamente von morgen

Von Bettina Wick-Urban

 

Deutschland ist Diabetikerland. Die Zahl der Typ-2-Diabetiker auch bei Minderjährigen steigt besorgniserregend an. Um diese Entwicklung zu stoppen, bedarf es der generellen Verhaltensänderung. Im Fokus der Forschung stehen zudem zahlreiche Medikamente mit neuen oder verbesserten Wirkmechanismen.

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Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass weltweit 180 Millionen Menschen an Diabetes mellitus und davon 90 bis 95 Prozent an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt sind. Bis 2030 wird mit einer Verdoppelung der Zahl der Betroffenen  gerechnet. In Deutschland leiden mehr als neun Prozent der Menschen in der Altersgruppe zwischen 20 und 79 Jahren an der Zuckerkrankheit. Prognosen zufolge wird etwa jeder dritte Bundesbürger im Laufe seines Lebens einen Diabetes mellitus  entwickeln.

 

Verhaltensänderung unumgänglich

 

Wie der volkstümliche Name »Altersdiabetes« andeutet, erkrankten an Diabetes mellitus Typ 2 in der Vergangenheit vorrangig Personen jenseits des 40. Lebensjahres. Seit einigen Jahren wird in Deutschland wie in anderen Ländern der Diabetes mellitus Typ 2 jedoch immer häufiger bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert. Dabei handelt es sich fast ausnahmslos um sehr stark übergewichtige Jungen und Mädchen, deren Eltern oder Großeltern bereits an Diabetes mellitus leiden. Hochrechnungen, basierend auf Ergebnissen einer Studie in Bayern, besagen, dass in Deutschland derzeit circa 5000 Kinder und Jugendliche an Typ-2-Diabetes erkrankt sind. Auch bei Kindern und Jugendlichen wird mit einem besorgniserregenden Anstieg des Typ-2-Diabetes gerechnet. Grund ist die Zunahme von Übergewicht und Adipositas infolge mangelnder Bewegung und falscher Ernährung (1, 2).

 

Unterstützend zur Therapie, aber auch zur Prävention ist eine generelle Verhaltensänderung erforderlich, sprich: mehr körperliche Aktivität bei ballaststoffreicher, fettarmer Kost. Speziell bei Kindern mit Diabetes mellitus gilt es, durch die entsprechende medikamentöse Therapie und optimale Blutzuckereinstellung frühzeitig mikro- und makroangiopathischen Komplikationen entgegenzuwirken. Für die medikamentöse Behandlung bei Kindern und Jugendlichen sind bislang jedoch nur Metformin und Insulin zugelassen (3-6). Die Ausweitung der Therapiemöglichkeiten für Kinder und Jugendliche ist dringend notwendig.

 

Im Fokus der Forschung

 

Ob Kinder oder Erwachsene: Die Gabe bislang zugelassener oraler Antidiabetika geht mit Nebenwirkungen wie Hypoglykämie und Gewichtszunahme bei sowieso schon vorhandenem Übergewicht einher. Die Antidiabetika verfügen nur über kurze Halbwertszeiten, die die mehrmals tägliche Einnahme erforderlich machen. Bei längerer Einnahme neigen sie zudem zu Toleranzeffekten. Generell wird daher die Entwicklung von Arzneistoffen angestrebt, die diese nachteiligen Effekte nicht aufweisen.

 

Im Fokus der Grundlagenforschung steht das komplexe Wechselspiel verschiedener Mediatoren wie Insulin, Glukagon, Amylin und Inkretinhormonen bei der Blutglucose-Hömöostase. Bei Diabetespatienten ist die Funktion der Inkretinhormone »Glukagon-like Protein-1« (GLP-1) und »Glucose-abhängiges insulinotropes Peptid« (GIP), die für circa 70 Prozent der postprandialen Insulinfreisetzung verantwortlich sind, mit zunehmendem Krankheitsverlauf stark beeinträchtigt. GIP wird von den gastroendokrinen K-Zellen im Duodenum und Jejunum, GLP-1 von endokrinen L-Zellen im Ileum und Kolon innerhalb von Minuten nach Nahrungszufuhr ausgeschüttet und durch die Dipeptidase IV (DPP-IV), eine membranständige ubiquitär vorkommende Serinprotease, relativ schnell inaktiviert. Die gastroendokrinen Zellen reagieren über spezifische Strukturen auf der dem Darmlumen zugewandten Seite auf Glucose, Fett und Aminosäuren im Darm und bewirken dadurch die Hormonfreisetzung.

 

GLP-1 bindet an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf der Betazelloberfläche und erhöht abhängig von der Glucosekonzentration die Ausschüttung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse. Die glucoseabhängige Wirkung erklärt auch die geringe Rate von Hypoglykämien, die in Studien beobachtet wurde. Zudem unterdrückt GLP-1 die postprandiale Glukagonausschüttung und senkt dadurch die Glucose-Sekretion aus der Leber. Das Hormon erhöhte in Studien auch die Verfügbarkeit von Glucose im peripheren Gewebe. GLP-1- Analoga normalisieren nicht nur den Blutglucosespiegel sondern verringern gleichzeitig das Körpergewicht der Diabetes-mellitus-Typ-2-Patienten, indem sie die Öffnung des Magenpförtners verzögern und dadurch die Kohlenhydratmenge verringern, die im Darm zur Absorption gelangt. Weiterhin zeigt GLP-1 Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und verstärkt dort das Sättigungsgefühl (7).

 

GLP-1-Mimetika & DPP-IV-Hemmer

 

Mit GLP-1-Mimetika, die durch das physiologische DPP-IV-Enzym nicht abgebaut werden, beziehungsweise DPP-IV-Hemmern, die den Abbau des endogenen GLP-1 und GIP im Körper verhindern, werden derzeit zwei pharmakologische Ansätze zur Simulation der GLP-1-Aktivität geprüft. Die Wirkung der DPP-IV-Hemmer beruht auf dem Vorhandensein der Inkretinhormone. Ihr Einsatz scheint daher möglicherweise in einem frühen Krankheitsstadium am sinnvollsten. Problematisch bei Diabetes mellitus Typ 2 sind die in späteren Stadien der Erkrankung häufig auftretende Insulinsekretionsstörung der Betazellen beziehungsweise die Insulinresistenz der peripheren Organe. Für GLP-1-Analoga konnte an Patienten erstmals gezeigt werden, dass sie die Insulinproduktion in den Betazellen erhöhen. Eine mögliche Erklärung ist die in vitro gefundene Hemmung des Betazell-Zelltodes sowie die Erhaltung der Betazell-Zellmasse in Tierstudien (7, 8).

 

Mit Exenatid (Byetta®) wurde Ende 2006 das erste Medikament zugelassen, das die GLP-1-Wirkung simuliert. Exenatid ist die synthetische Version des aus 39 Aminosäuren bestehenden Peptids Exendin-4, das im Speichel der nordamerikanischen Eidechse Heloderma suspectum vorkommt und eine circa fünfzigprozentige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1 aufweist. Exenatid muss zweimal täglich subkutan vor den Mahlzeiten gespritzt werden. Der Wirkstoff ist zugelassen in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus, wenn mit der maximal verträglichen Dosis der oralen Antidiabetika eine angemessene Blutzuckerkontrolle nicht erreicht werden kann.

 

Im Vergleich zu Placebo reduzierte Exenatid in drei Phase-III Studien signifikant Hämoglobin A1c (HbA1c) und das Körpergewicht unabhängig davon, ob der Wirkstoff zusammen mit Sulfonylharnstoffen, Thiazolidinen oder Metformin eingenommen wurde. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit, zu der es fast bei 50 Prozent der Studienteilnehmer kam. Ein vermehrtes Auftreten von Hypoglykämien wurde nur in Kombination mit Sulfonylharnstoffen beobachtet. Akute Pankreatitis, eine schwerwiegende Nebenwirkung, die nach Markteinführung in seltenen Fällen beobachtet wurde, ist Anfang 2008 in die Gebrauchsinformation aufgenommen worden (7, 9).

 

Nachteilig bei Exenatid ist zudem die relativ kurze Halbwertszeit, die eine zweimal tägliche Injektion notwendig macht. Eine neu entwickelte wöchentliche Injektionsform enthält den Wirkstoff in Polymerkügelchen, sogenannten Mikrosphären, verpackt, die nach der Injektion im Körper langsam zerfallen und den Arzneistoff kontrolliert freisetzen. In klinischen Studien führte die Wocheninjektion bei 77 Prozent der Patienten zu einer Senkung des HbA1c unter sieben Prozent. Bei der zweimal täglichen Injektion waren es 61 Prozent. In beiden Studiengruppen nahmen die Patienten durchschnittlich vier Kilogramm ab. Die wöchentliche Dosierung wurde gut vertragen. Übelkeit war die häufigste Nebenwirkung. Schwerwiegende hypoglykämische Episoden wurden nicht beobachtet. Auch der Einsatz als Monotherapie und die Gabe als Nasenspray wird derzeit klinisch getestet (10, 11).

 

In einer ersten Studie bei Jugendlichen zwischen zehn und sechzehn Jahren zeigte Exenatid eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen und reduzierte die postprandialen Blutzuckerspiegel. Der Wirkstoff wurde generell gut vertragen, nur einer der dreizehn Studienteilnehmer klagte über Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen (12).

 

In klinischer Prüfung

 

Liraglutid, ein weiteres GLP-1-Analogon, befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung. Liraglutid hat eine längere Halbwertszeit als Exenatid und muss nur einmal täglich injiziert werden. In einer direkten Vergleichsstudie in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen senkte Liraglutid den HbA1c bei signifikant mehr Patienten unter sieben Prozent als Exenatid. Die Studienteilnehmer nahmen durchschnittlich jeweils drei Kilogramm ab. Bei den Liraglutid-Patienten kam es zu weniger Hypoglykämien und die nach Einnahme auftretende Übelkeit hielt weniger lang an (14). Die Monotherapie mit Liraglutid zeigte bei gleichzeitiger Reduktion des Körpergewichtes eine bessere glykämische Kontrolle als das Sulfonylharnstoff-Vergleichspräparat Glimepirid. Unter Liraglutid traten signifikant weniger milde hypoglykämische Episoden auf (15, Tabelle 1 [nur in der Druckausgabe]).

 

Aufgrund der gewichtsreduzierenden Wirkung wird Liraglutid auch bei nichtdiabetischen Patienten mit Fettsucht erprobt. Nach einer zwanzigwöchigen Studiendauer senkte Liraglutid (sieben Kilogramm) das Körpergewicht im Vergleich zu Orlistat (Xenical®; vier Kilogramm) oder Placebo (drei Kilogramm) sehr viel stärker. Circa ein Drittel der 564 Patienten zeigte zu Studienbeginn prädiabetische Symptome, die bei 80 bis 90 Prozent der Liraglutidpatienten, aber nur bei 40 Prozent der Patienten in den Vergleichsgruppen verschwanden. Ein positiver Einfluss auf den systolischen Blutdruck konnte ebenfalls belegt werden. Auch hier war Übelkeit die häufigste Nebenwirkung. Im Mai 2008 wurde für Liraglutid die europäische Zulassung bei Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika beantragt. Mit der Markteinführung in Deutschland kann ab Herbst 2009 gerechnet werden (16).

 

Mit Taspoglutid und AVE0010 werden derzeit zwei weitere GLP-1-Mimetika in Phase-III-Studien untersucht. Die Phase-II-Studien zeigten für beide Substanzen bei Patienten, die zuvor mit Metformin keine zufriedenstellenden Therapieergebnisse erzielten, eine verbesserte Blutzuckerhomöostase im Vergleich zur Placebogruppe.

 

Taspoglutid kann aufgrund seiner Halbwertszeit von sechs bis sieben Tagen wöchentlich beziehungsweise vierzehntägig appliziert werden. In einer achtwöchigen Studie reduzierten beide Dosierungsschemen signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo. Auch erzielten signifikant mehr Taspoglutid-Patienten einen HbA1c-Wert unter sieben Prozent. Die Gewichtsabnahme betrug bei höheren Dosierungen zwei bis drei Kilogramm.

 

Auch in höheren Dosierungen wurde Taspoglutid  im Allgemeinen gut vertragen. Wie bei allen GLP-1-Mimetika war häufigste Nebenwirkung Übelkeit. Abgesehen vom verlängerten Dosierungsintervall zeigen die bislang vorliegenden Studienergebnisse keine Vorteile zu Exenatid beziehungsweise Liraglutid. Taspoglutid wird mithilfe eines Einmalautoinjektors appliziert. Eine sehr dünne, versteckte Nadel soll eine schmerzfreiere Injektion ermöglichen (17,18).

 

AVE0010 senkte in der höchsten getesteten Dosierung signifikant den HbA1c-Wert unter sieben Prozent im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die bei Behandlung mit Metformin das Behandlungsziel nicht erreicht hatten. Der Gewichtsverlust lag dosisabhängig zwischen zwei und vier Kilogramm im Vergleich zu zwei Kilogramm in der Placebogruppe. Auch AVE0010 wurde gut vertragen. Auch hier ist Übelkeit die am häufigsten genannte Nebenwirkung. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet. Einen Vorteil gegenüber den anderen GLP-1-Mimetika zeigen die bislang vorliegenden Studienergebnisse nicht (19). Albiglutid als ein weiteres an Albumin gekoppeltes GLP-1-Analogon besitzt eine Halbwertszeit von vier bis sechs Tagen. In ersten Studien senkte die wöchentliche beziehungsweise vierzehntägige Injektion den prä- und postprandialen Glucosespiegel. Albiglutid wurde gut vertragen (20).

 

Steigerung der Sensitivität

 

Seit 2007 sind Sitagliptin (Januvia®) und Vildagliptin (Galvus®) in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als erste Vertreter der Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer zugelassen. Beide Arzneistoffe sind oral bioverfügbar und werden einmal (Sitagliptin) beziehungsweise zweimal täglich (Vildagliptin) gegeben. DPP-IV-Hemmer erhöhen die Spiegel von aktivem GLP-1 und GIP um das Zwei- bis Dreifache. Sie steigern dadurch die Insulinsekretion in den Betazellen und senken den Glukagonspiegel, was wiederum zu einer verminderten Glucoseausschüttung der Leber führt. Die erhöhten Inkretinspiegel steigern zentral das Sättigungsgefühl und vermindern die Absorption von Kohlenhydraten im Darm durch verzögerte Magenentleerung. Dadurch kommt es zur Gewichtsabnahme.

 

In einer Metaanalyse der veröffentlichten Studienergebnisse senkten beide Substanzen den HbA1c-Wert stärker als Placebo und moderat um circa 0,74 Prozent unabhängig davon, ob sie in Mono- oder Kombinationstherapie gegeben wurden. Circa 43 Prozent der behandelten Patienten erreichten den Zielwert von sieben Prozent. Ein Vorteil gegenüber den bislang verfügbaren Antidiabetika scheint der stärkere Effekt auf den postprandialen Glucosespiegel zu sein (21).

 

Sitagliptin und Vildagliptin wurden in klinischen Studien im Allgemeinen gut vertragen. Im Vergleich zu den meisten oralen Antidiabetika sind sie gewichtsneutral. Hypoglykämien sind aufgrund der glucoseabhängigen Wirkung selten. Die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ist nicht höher als bei Placebogabe, hingegen existiert ein leicht erhöhtes Risiko für Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen und Kopfschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurde nach Markteinführung bei  Sitagliptin-Gabe über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und exfoliativen Hauterscheinungen mit Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Bei Vildagliptin wurden in Studien an Affen Hautläsionen wie Blasenbildungen und Ulzera an den Extremitäten festgestellt (22, 23).

 

DPP-IV-Hemmer scheinen wie Inkretinmimetika die Betazellfunktion und Insulinsensitivität zu verbessern. In einer Studie zeigte Vildagliptin in Kombination mit Metformin eine erhöhte Insulinsensitivität der peripheren Organe und eine verbesserte Insulinsekretion der Betazellen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Metformin. Sitagliptin wird momentan bei Jugendlichen klinisch erprobt (24, 25).

 

Saxagliptin, Alogliptin & Co.

 

Mit Saxagliptin befindet sich derzeit ein weiterer DPP-IV- Hemmer in klinischer Erprobung. Die einmal tägliche Gabe von zehn Milligramm des Wirkstoffes senkte den HbA1c signifikant um 0,73 Prozent im Vergleich zu Placebo. Einen HbA1c-Wert unter 7 erreichten 41 Prozent der Patienten (Tabelle 2 [nur in der Druckausgabe]). Schwere hypoglykämische Episoden oder eine Gewichtszunahme bei diesen zuvor unbehandelten Patienten wurden nicht beobachtet.

 

Die zusätzliche Gabe von Saxagliptin bei Patienten, bei denen die Therapie mit Metformin, Sulfonylharnstoffen oder Thiazolidinen keinen ausreichenden Effekt zeigte, verbesserte signifikant die glykämische Kontrolle. Saxagliptin kombiniert mit Metformin bei zuvor unbehandelten Patienten zeigte eine signifikant stärkere Reduktion des HbA1c-Wertes als die Monosubstanzen. Ein Anstieg hypoglykämischer Episoden bei gleichzeitiger Gabe mit Thiazolidinen oder Sulfonylharnstoffen wurde nicht festgestellt. Die bislang durchgeführten Studien deuten auf eine ähnliche Wirksamkeit wie die der bereits zugelassenen DPP-IV-Hemmer hin. Momentan wird eine direkte Vergleichsstudie mit Sitagliptin durchgeführt. Im Juli 2008 wurde für Saxagliptin die europäische Zulassung beantragt. Mit der Markteinführung ist vermutlich im Herbst 2009 zu rechnen (26-30).

 

Vergleichbare Ergebnisse zeigten die Phase-III-Studien für Alogliptin. Der Arzneistoff wurde in zwei Dosierungen (12,5 und 25 Milligramm einmal täglich) als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon oder Insulin erprobt. In beiden Dosierungen senkte Alogliptin den HbA1c-Wert signifikant stärker als Placebo und zwar bis zu -0,59 Prozent in Mono- und -0,80 Prozent in Kombinationstherapie. Die Effekte sind vergleichbar mit den Ergebnissen der übrigen DPP-IV-Hemmer. Auch das Nebenwirkungsprofil ist ähnlich (31-35). 

 

Weitere Hemmstoffe des DPP-IV- Enzyms wie SK-0403, BI-1356, LC15-0444 und ARI-2243 befinden sich noch in frühen Stadien der klinischen Entwicklung. ARI-2243 zeigte in Tierstudien einen zusätzlichen DPP-IV-unabhängigen Wirkmechanismus. Inwieweit dieser zweite Angriffspunkt die Wirksamkeit verstärkt, müssen die klinischen Studien beweisen (36).

 

Inhibitoren und Aktivatoren

 

Einen völlig andersartigen Wirkmechanismus besitzt Dapagliflozin. Es verhindert in der Niere die Reabsorption von Glucose aus dem Urin durch Hemmung des Natrium-Glucose-Symporters Typ 2 (SGLT2). SGLT2 ist ein membranständiger Carrier, der, angetrieben von einem Natrium-Gradienten, Glucosemoleküle in die Zellen des frühproximalen Tubulus transportiert. Eine Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zeigte für die einmal tägliche orale Gabe von Dapagliflozin in Dosen von 2,5 bis 50 Milligramm eine signifikante Senkung des HbA1c-Wertes (-0,55 bis 0,9 Prozent gegenüber -0,18 Prozent)und einen stärkeren Gewichtsverlust von bis zu zwei Kilogramm im Vergleich zu Placebo.

 

Dapagliflozin senkte den HbA1c ähnlich wie Metformin. Die Nierenfunktion wurde durch die ausgelöste Glucosurie nicht beeinträchtigt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Harnwegsinfektionen, Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Rückenschmerzen und Nasopharyngitis. Patienten in der Verumgruppe hatten nicht mehr hypoglykämische Episoden als die der Placebogruppe. Dapagliflozin wird derzeit in Phase-III-Studien als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Thiazolidinen beziehungsweise Insulin bei Patienten erprobt, bei denen mit diesen Therapien keine befriedigende Senkung des Blutglucosespiegel erreicht werden konnte. Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden bislang nicht initiiert. Zwei weitere SGLT2-Inhibitoren, Remogliflozin und Sergliflozin, werden derzeit in Phase I beziehungsweise in präklinischen Studien untersucht (36, 37).

 

Das Enzym Glukokinase (GK) ist ein molekularer Sensor, der die glukoseinduzierte Insulinsekretion in den Betazellen und die Glucosehomöostase in der Leber durch Katalyse von Glucose zu Glucose-6-phosphat reguliert. Glukokinase-Aktivatoren, die an eine allosterische Bindungsstelle des Enzyms andocken, erhöhen dessen katalytische Aktivität in den pankreatischen Betazellen und den Hepatozyten. Sie stimulieren die Insulinsekretion aus den Betazellen, mobilisieren den Glucosemetabolismus in der Leber und senken letztendlich den Blutglukosespiegel.

 

Piragliatin ist der erste Glukokinase-Aktivator in der klinischen Entwicklung. In einer Dosisfindungsstudie bei Typ-2-Diabetikern senkte die Substanz den präprandialen Plasmaglucosespiegel um bis zu 33 Prozent. Sie wurde im Allgemeinen gut vertragen. Dosislimitierend waren milde bis moderate Hypoglykämien. TTP-355 ist ein leberspezifischer Glukokinase-Aktivator, der in den bislang durchgeführten Tierstudien ein geringes Hypoglykämierisiko gezeigt hat (38, 39).

 

Gegenspieler im Pankreas

 

Pramlintid ist ein synthetisches Analogon des ebenfalls in den Betazellen produzierten neuroendokrinen Peptidhormons Amylin. Amylin wird zusammen mit Insulin nach Nahrungsaufnahme ausgeschüttet und bei Diabetikern ebenfalls vermindert produziert. Es unterdrückt die postprandiale Glucagonausschüttung und senkt dadurch die Glucosefreisetzung aus der Leber. Weiterhin reduziert Amylin die Nahrungsaufnahme, indem es zentral das Sättigungsgefühl verstärkt und peripher die Entleerung des Magens verzögert. Neben seiner regulierenden Wirkung auf den Glucosespiegel bei Diabetes mellitus reduziert es deshalb auch das Körpergewicht und wird derzeit in Kombination mit Leptin klinisch erprobt.

 

Pramlintid ist seit 2005 in den USA zugelassen zur Therapie von Diabetes mellitus Typ 2 bei Patienten, bei denen mit Insulin und Metformin oder Sulfonylharnstoffen keine zufriedenstellende Glucosehomöostase erzielt werden konnte. In Studien kombiniert mit Insulin senkte Pramlintid den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo um 0,57 gegen 0,17 Prozent. Die Patienten nahmen durchschnittlich 1,5 Kilo ab. Der Wirkstoff muss vor den Hauptmahlzeiten subkutan injiziert werden. Für Kinder und Jugendliche ist Pramlintid nicht zugelassen. Pramlintid selbst führt nicht zu hypoglykämischen Episoden, jedoch kann die Substanz schwerwiegende insulin-induzierte Hypoglykämien noch verstärken. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Pramlintid sind Übelkeit, Kopfschmerzen und Anorexie (40, 41).

 

Übergewicht ist ein Risikofaktor für Diabetes mellitus Typ 2. Studien haben gezeigt, dass das endocannabinoide System bei adipösen Patienten überaktiv ist. Endocannabinoide vermitteln ihre Wirkung über den Cannabinoid-2-Rezeptor (CB2), der vorwiegend auf Immunzellen gefunden wird, sowie den Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1). Endocannabinoide beeinflussen, vermittelt über die CB1-Rezeptoren, zentral das Hungergefühl und peripher metabolische Vorgänge. Neuronale CB1-Rezeptoren finden sich deshalb nicht nur im ZNS, sondern auch im Fettgewebe, Darm, Leber und Skelettmuskel sowie im Pankreas. Der membranständige CB1-Rezeptor aktiviert  ein Enzym, das auch von Insulin stimuliert wird.

 

Rimonabant, der  erste selektive CB1-Rezeptorantagonist, blockiert die Wirkung der Endocannabinoide. Studien haben gezeigt, dass der Arzneistoff die Insulinsensitivität und das Lipidprofil verbessert sowie Gewicht und Bauchumfang reduziert. Rimonabant zeigte in einer einjährigen Studie bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen durch Metformin oder Sulfonylharnstoffbehandlung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erzielt werden konnte, eine signifikante Senkung des HbA1c-Wertes um 0,6 Prozent im Vergleich zu Patienten, die zusätzlich Placebo (plus 0,1 Prozent) erhielten. Ein positiver Effekt auf weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Körpergewicht, Blutdruck, Triglyzeride und HDL wurde ebenfalls gefunden.

 

Auch bei zuvor unbehandelten Patienten reduzierte Rimonabant das Gewicht und verbesserte die Glukosehomöostase sowie das Lipidprofil. Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden bislang nicht durchgeführt. Rimonabant (Acomplia®) wurde bereits zur Behandlung von Übergewicht und Fettsucht zugelassen, jedoch hat die europäische Zulassungsbehörde EMEA im Oktober 2008 die Zulassung aufgrund psychiatrischer Nebenwirkungen und hier vor allem depressiver Verstimmungen widerrufen. Auch in den Studien zur Wirkung bei Diabetes mellitus wurde bei Gabe von Rimonabant vermehrt über Depressionen und Angstzustände berichtet. Weitere Nebenwirkungen waren Schwindelgefühle, Parästhesien und Übelkeit. Ob Rimonabant aufgrund der Nebenwirkungen zur Therapie von Diabetes mellitus zugelassen wird, bleibt abzuwarten (42-44).

 

Wie anfangs bereits erwähnt, ist das therapeutische Arsenal für Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 2  bislang auf Metformin und Insulin begrenzt. Wichtig ist es deshalb, die in klinischer Prüfung befindlichen Arzneisubstanzen auf ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit auch bei diesen zu untersuchen. Die neuen Arzneistoffe scheinen bei ähnlicher Effektivität wie die der bislang verfügbaren Wirkstoffe weniger hypoglykämische Episoden auszulösen und das Körpergewicht zu senken. Die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufes und damit ein mögliches Hinauszögern von Spätkomplikationen durch Inkretinmimetika und DPP-IV-Hemmer gibt Hoffnung. Studienergebnisse bei Heranwachsenden existieren jedoch außer für Exenatid bislang nicht. Bei dem Versuch, Kinder und Jugendliche zu mehr körperlicher Aktivität, einer gesunden Kost und mentalem Training zur Gewichtsreduktion anzuregen und damit Übergewicht präventiv zu verhindern, ist auch der Apotheker gefordert.

 

Literatur

... bei der Verfasserin


Die Autorin

Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 am Friedrich-Miescher-Institut in Basel und der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg mit einer Arbeit über Tumortoxine arbeitete sie von 1996 bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Seit 1999 ist sie in verschiedenen Positionen in der klinischen Forschung und im medizinischen Marketing unter anderem in den USA bei einem amerikanischen Pharmaunternehmen tätig gewesen. Mitte 2006 schloss sie ein einjähriges Journalismusfernstudium ab.

 

 

Dr. Bettina Wick-Urban

Pfarrer-Keutner-Straße 14

61350 Bad Homburg

urban-wick(at)t-online.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 18/2009

 

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