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Sapropterin|Kuvan®|40|2009











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NEUE ARZNEISTOFFE

 
40 Enzyminhibitoren, Präparate bei Enzymmangel und Transportproteine


Sapropterin, Kuvan® (Merck Pharma GmbH)

Mit Sapropterin kam im April 2009 ein Orphan Drug zur peroralen Therapie der Hyperphenylalaninämie  (HPA) bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) oder Mangel an  Tetrahydrobiopterin (BH4) auf den Markt (Krankheitsbild siehe Kasten). Europaweit ist es die erste zugelassene pharmakologische Therapiemöglichkeit für diese Erkrankung. Zugelassen ist Sapropterin nur für Patienten (im Falle von PKU ab einem Alter von vier Jahren), die nachweislich auf die Therapie mit Sapropterin ansprechen. Dem Hersteller zufolge sind das 20 bis 50 Prozent aller PKU-Patienten und fast alle Patienten mit BH4-Mangel.

 

Sapropterin ist die synthetisch hergestellte Kopie von BH4. Bei PKU wirkt die Substanz über eine Verstärkung der Aktivität des fehlerhaften Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase, und bei BH4-Mangel ersetzt sie den fehlenden Co-Faktor. Dadurch kann aus der Aminosäure Phenylalanin wieder Tyrosin produziert werden. Infolgedessen sinkt der Phenylalaninspiegel im Blut.


Hyperphenylalaninämie

Störungen des Phenylalanin-Stoffwechsels können zu abnorm erhöhten Konzentrationen dieser Aminosäure im Blut führen. Man spricht dann von einer Hyperphenylalaninämie (HPA). Zwei angeborene Stoffwechselstörungen, Phenylketonurie (PKU) und Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4), sind meist die Ursache. In der EU gibt es rund 35.000 Patienten mit diagnostizierter HPA aufgrund von PKU oder BH4-Mangel. Letzterer kommt äußerst selten vor. Schätzungen zufolge ist ein BH4-Mangel in 1 bis 2 Prozent aller Fälle die Ursache von HPA.

 

Ursache der PKU ist ein Mangel des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH). PAH wird für den Stoffwechsel von Phenylalanin benötigt, das in Lebensmitteln vorkommt, die Proteine enthalten. Wenn das aktive Enzym nicht in ausreichender Menge vorhanden ist, steigt der Phenylalanin-Spiegel im Blut und im Gehirn auf abnorm hohe Werte. Dies führt zu einer Reihe von Komplikationen wie schwerer Entwicklungsverzögerung und Schädigungen des Gehirns, Geisteskrankheit Krämpfen und Muskelzittern sowie Wahrnehmungsstörungen. Die einzige für PKU-Patienten derzeit verfügbare Behandlung ist eine äußerst restriktive Diät. Bei dieser ist der Verzehr von Lebensmitteln mit hoher Phenylalanin-Konzentration wie Fleisch, Fisch, Milchprodukten und Nüssen eingeschränkt.

 

BH4 ist wichtiger Cofaktor für PAH. Deshalb beeinträchtigt ein Mangel an BH4 die PAH-Aktivität. Dies führt zu einer biochemischen Situation ähnlich derjenigen bei PKU, wobei HPA aus der mangelhaften Umwandlung von Phenylalanin zur Aminosäure Tyrosin resultiert. Da BH4 auch ein Cofaktor für die Enzyme Tyrosin-Hydroxylase und Tryptophan-Hydroxylase ist, verursacht ein BH4-Mangel zudem ein Zuwenig an nachgeordneten Neurotransmitter-Produkten der Aminosäuren Tyrosin und Tryptophan, darunter Catecholamine und Serotonin. Eine Diät zur Begrenzung der Aufnahme von Proteinen oder von Phenylalanin mit der Nahrung ist bei Behandlung mit BH4 oft nicht erforderlich. Da BH4 jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, kann eine gleichzeitige Therapie mit Neurotransmitter-Vorläufern, das heißt L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan, notwendig sein, um die Substratkonzentrationen für die Neurotransmitter-Synthese im ZNS zu erhöhen.


Die übliche Anfangsdosis beträgt bei PKU 10 mg je Kilogramm Körpergewicht einmal täglich und bei BH4-Mangel 2 bis 5 mg je Kilogramm Körpergewicht einmal täglich. Nach einer Woche kann die Dosis auf bis zu 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag erhöht werden, falls der Patient nicht auf die Behandlung anspricht. Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall des Phenylalaninblutspiegels um mindestens 30 Prozent oder auf einen vom Arzt individuell festgelegten Wert. Wurde dieses Ziel innerhalb eines Monats erreicht, wird der Patient als Responder eingestuft, und die Behandlung kann dauerhaft fortgesetzt werden. Das Mittel wird zusammen mit einer Mahlzeit immer zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens, eingenommen. Der Patient muss die Tabletten vor der Einnahme in einem Glas Wasser auflösen. Das kann einige Minuten dauern. Nach peroraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration drei bis vier Stunden nach Nüchterneinnahme erreicht. Die Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher, was  im Durchschnitt zu 40 bis 85 Prozent höheren maximalen Blutspiegeln führt, die vier bis fünfen Stunden nach Einnahme erreicht werden.  Patienten müssen trotz Behandlung mit Sapropterin weiter eine Phenylalanin-Diät einhalten und sich regelmäßigen klinischen Untersuchungen unterziehen.

 

Da Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer wie Methotrexat und Trimethoprim  den BH4-Metabolismus möglicherweise beeinflussen, wird bei gleichzeitiger Einnahme von Sapropterin Vorsicht empfohlen. BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase ist. Deshalb ist auch Wachsamkeit geboten bei gleichzeitiger Anwendung systemischer oder lokaler Mittel, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen. Das trifft auf klassische NO-Donatoren wie Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Nitroprussidnatrium und Molsidomin sowie auf Phosphodiesterase-Hemmer vom Typ 5 (PDE-5-Hemmer) und Minoxidil zu. Da es zu erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit kommen kann, ist auch bei der gleichzeitigen Einnahme von L-Dopa und Sapropterin Vorsicht geboten. Gleiches gilt für die Behandlung von Über-65-Jährigen und Patienten mit Leber- oder Nierenproblemen.

 

Die Marktzulassung von Sapropterin stützt sich auf Daten aus zwei randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien der Phase III bei HPA-Patienten aufgrund von PKU. Sämtliche Patienten, die in die Studien aufgenommen wurden, waren im Vorfeld als Responder identifiziert worden. Hauptindikator für die Wirksamkeit in der ersten Studie, an der 89 Patienten teilnahmen, war die Verringerung des Phenylalaninspiegels im Blut über sechs Wochen. Während die Phenylalanin-Blutspiegel zu Beginn bei etwa 867 Mikromol pro Liter lagen (Normalwert etwa 60 Mikromol pro Liter), war unter Verum der Phenylalaninspiegel nach sechs Wochen um 236 Mikromol je Liter gefallen und unter Placebo um 3 Mikromol je Liter gestiegen.

 

Hauptindikator der Wirksamkeit in einer zweiten Studie mit 46 Kindern im Alter von vier bis zwölf Jahren war die Veränderung der Menge an Phenylalanin, die die Kinder mit der Nahrung aufnehmen konnten, während gleichzeitig der Phenylalanin-Blutspiegel auf dem angestrebten Wert gehalten werden konnte. Nach zehn Wochen konnten die Kinder der Verumgruppe durchschnittlich 17,5 mg Phenylalanin je Kilogramm Körpergewicht mehr täglich zu sich nehmen; die Kinder, die Placebo erhielten, konnten im Vergleich dazu nur 3,3 mg mehr aufnehmen.

 

In Bezug auf die Behandlung von Patienten mit dem äußerst selten auftretenden BH4-Mangel legte der Hersteller Studienergebnisse aus der Literatur vor. In den Studien zeigte sich bei den Patienten eine Verbesserung des Phenylalaninspiegels im Blut und anderer Krankheitsindikatoren, wenn diese Sapropterin einnahmen.

 

Bei etwa jedem dritten Patienten, der in Studien Sapropterin erhielt, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und eine laufende Nase gemeldet.

 

Vorläufige Bewertung: Sprunginnovation


Weiterführende Links

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000943/WC500045034.pdf

 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000943/WC500045038.pdf