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71 Psychopharmaka


Agomelatin, Valdoxan® (Servier Deutschland GmbH)

 

Mit Agomelatin steht seit April 2009 ein neues Medikament zur Behandlung der Depression (Major Depression) zur Verfügung. Erwachsene nehmen einmal täglich eine Tablette abends vor dem Zubettgehen. Ist nach zwei Wochen keine Besserung spürbar, können sie die Dosis verdoppeln. Depressive Patienten sollten mindestens sechs Monate behandelt werden.

 

Agomelatin hat ein anderes Wirkprofil als bisherige Antidepressiva. Chemisch gesehen ist Agomelatin bioisoster mit Melatonin, das nachts von der Zirbeldrüse im Gehirn produziert wird. Dieses Hormon steuert maßgeblich den Tag-Nacht-Rhythmus bei Mensch und Säugetieren. Allerdings hat es eine sehr kurze Halbwertszeit. Im Agomelatin ist der Indolring des Melatonins durch ein metabolisch stabileres Naphthalen-Grundgerüst ersetzt. Dadurch steigt die Plasmahalbwertszeit von wenigen Minuten auf eine bis zwei Stunden an.

 

Das Molekül greift selektiv als Agonist an den Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2 im Hypothalamus an. Dadurch ahmt es dessen Wirkung als Synchronisator des zirkadianen Tag-Nacht-Rhythmus nach. Zudem wirkt Agomelatin als kompetitiver Antagonist an Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren. An anderen Neurotransmitter-Rezeptoren dockt es nicht an. Die extrazelluläre Konzentration von Serotonin wird nicht beeinflusst. Jedoch steigen die Konzentrationen von Noradrenalin und Dopamin zwischen den Nervenzellen, vor allem im frontalen Cortex. Dadurch soll die antidepressive Wirkung entstehen.

 

2006 hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA einen Zulassungsantrag für Agomelatin negativ beschieden, da die Wirksamkeit in Kurz- und Langzeitstudien nicht ausreichend belegt sei. Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen hatten die Experten nicht. Die Studienprogramme konnten daher fortgesetzt werden. Im Februar 2009 wurde Valdoxan nach Einreichung neuer Daten im Rahmen einer europäischen Zulassung über die EMEA für alle EU-Länder zugelassen.

 

Laut Fachinformation liegen inzwischen Studiendaten von 5800 Patienten mit Major Depression vor, von denen etwa 3900 mit Agomelatin behandelt wurden. Die Ergebnisse sind nicht eindeutig. In Kurzzeitstudien über sechs bis acht Wochen schnitt das Verum (25 bis 50 mg) besser ab als Placebo; Hauptindikator war die Veränderung der Beschwerden, erfasst mit einer Standardskala für Depression (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D). Auf das Verum sprachen statistisch signifikant mehr Patienten an als auf Placebo. In drei Studien, in denen auch Fluoxetin oder Paroxetin gegeben wurden, gab es jedoch keinen Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo. Allerdings wurde in zwei dieser Studien auch keine Wirkung in den Fluoxetin- und Paroxetin-Gruppen beobachtet. In einer sechswöchigen Studie mit 313 Patienten waren 25 bis 50 mg Agomelatin wirksamer als 50 bis 100 mg Sertralin; die Responseraten lagen bei 70 und 62 Prozent. In den Studien mit positivem Ergebnis sprachen auch Patienten mit schwerer Depression auf das neue Medikament an.  

 

In zwei Langzeitstudien wurde geprüft, ob Agomelatin das Wiederauftreten von Symptomen bei Patienten verhindern kann, deren Depression unter der Medikation abgeklungen war (Responder). In einer Studie gab es innerhalb von 26 Wochen keinen Unterschied zwischen Verum und Placebo, in der zweiten Studie war Agomelatin deutlich wirksamer. Hier erwiesen sich 339 von 492 Patienten nach acht bis zehn Wochen als Therapieresponder; sie bekamen über ein halbes Jahr weiterhin Agomelatin oder aber Placebo. 22 Prozent der Patienten in der Verumgruppe erlitten einen Rückfall gegenüber 47 Prozent unter Placebo. 

 

Zudem verkürzte Agomelatin die Einschlafzeit und verbesserte die Schlafqualität, beeinträchtigte aber nicht die Aufmerksamkeit am Tag oder das Gedächtnis. Auch die sexuelle Funktion wurde nicht gestört. Häufigste Nebenwirkungen in den Studien waren Übelkeit und Schwindel, die aber meist nicht zum Abbruch führten. Weiterhin klagten die Patienten häufig über Kopfschmerzen und Migräne, Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, Diarrhö und Obstipation, vermehrtes Schwitzen, Rückenschmerzen und Angst.

 

Da die Leberenzyme (Transaminasen) häufig ansteigen, muss der Arzt vor Beginn der Therapie, nach sechs Wochen sowie nach Ende der Erhaltungsphase (12 bis 24 Wochen) die Leberfunktion überprüfen. Bei eingeschränkter hepatischer Funktion (Leberzirrhose oder akute Organerkrankung) ist Agomelatin kontraindiziert. Gleiches gilt für die parallele Gabe von starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin, da diese den Abbau von Agomelatin hemmen. Bei älteren Menschen ist die Wirksamkeit nicht eindeutig belegt. Bei demenzkranken Senioren darf das Antidepressivum nicht eingesetzt werden. 

 

In seiner Bewertung schreibt der CHMP-Ausschuss, dass Agomelatin zwar möglicherweise weniger wirksam ist als andere Antidepressiva, aber aufgrund seines anderen Wirkmechanismus und der geringen Nebenwirkungen für manche Patienten dennoch Vorteile bieten kann. Wichtig ist die Kontrolle der Leberwerte.

 

Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation