Von Brigitte M. Gensthaler, München

Seit einem Jahr ist der erste peroral bioverfügbare, direkte Thrombin-Inhibitor, Dabigatran, auf dem deutschen Markt. Er beugt einer Blutgerinnselbildung nach Hüft- und Kniegelenksoperationen vor. Neue Indikationen sind in Sicht. Dann könnten auch Patienten mit Vorhofflimmern von dem Arzneistoff profitieren.

Seit letztem Jahr ist Bewegung in den Markt der Gerinnungshemmer gekommen. Auslöser sind zwei neue peroral verfügbare Arzneistoffe, die direkt in die Gerinnungskaskade eingreifen. Dabigatran (Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim) ist ein direkter Hemmstoff des Faktors II (Thrombin), während sich Rivaroxaban (Xarelto^®, Bayer) gegen den Faktor Xa richtet. Beide sind zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten zugelassen, die sich einer Hüft- oder Kniegelenksersatz-Operation unterzogen haben. Bislang war dies die Domäne von Heparin, niedermolekularen Heparinen (NMH) und Fondaparinux. Diese Arzneimittel werden immer injiziert.

Die beiden neuen Wirkstoffe sind compliancefreundlicher, da sie einmal täglich peroral in fixer Dosierung eingenommen werden. Das Risiko von Nadelstichverletzungen des Pflegepersonals entfällt. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz, Senioren über 75 Jahren sowie Patienten, die Amiodaron einnehmen, wird die Dabigatran-Tagesdosis von 220 mg auf 150 mg abgesenkt. Bei Rivaroxaban ist keine Dosisanpassung nötig (10 mg täglich). Ein Gerinnungsmonitoring ist bei beiden Medikamenten nicht erforderlich.

In den Zulassungsstudien war Dabigatran dem Vergleichsmedikament Enoxaparin nicht unterlegen, während Rivaroxaban die VTE-Bildung deutlich besser verhinderte als das NMH. Ein Vergleich gegen Placebo ist heute ethisch nicht mehr vertretbar. Aus älteren Studien ist bekannt, dass das Risiko, eine Thromboembolie zu erleiden, ohne Behandlung bei etwa 50 Prozent nach einer Hüftgelenks-Operation und bei 41 bis 85 Prozent nach einer Kniegelenks-Operation liegt, berichtete Professor Dr. Andreas Kurth vom Universitätsklinikum Mainz, bei einer Pressekonferenz von Boehringer Ingelheim in München.

»Nach einer Hüft-OP tritt etwa ein Drittel der Thrombosen in den ersten zehn Tagen und zwei Drittel bis zum 35. Tag auf«, so der Orthopäde. Daher bekommen die Patienten heute meist vier bis sechs Wochen postoperativ einen Gerinnungshemmer.

Der Schritt in die Kardiologie

»Neue Medikamente werden immer zuerst in der Orthopädie getestet, da hier das VTE-Risiko kurzzeitig besonders hoch ist«, erklärte Professor Dr. Sebastian Schellong vom Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt. In der Folge rücken kardiologische Indikationen in den Fokus, die eine langfristige Antikoagulation erfordern, wie die Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt (akutes Koronarsyndrom) oder die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern. Auch Patienten mit künstlicher Herzklappe oder chronisch stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) haben ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko.

Die Dauertherapie ist Hoheitsgebiet der peroral applizierbaren Medikamente. Bei Patienten nach Herzinfarkt oder mit KHK werden in der Regel die Plättchenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure und/oder Clopidogrel eingesetzt. Etwa die Hälfte der Menschen, die Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Marcumar^®) einnehmen, leiden an Vorhofflimmern (siehe dazu Kasten), erklärte der Internist. Rund 15 Prozent der Marcumar-Anwender haben eine künstliche Herzklappe.

Umfangreiches Studienprogramm

Angesichts der demografischen Entwicklung sind die Langzeittherapien höchst interessant für die Pharmaindustrie. Daher ist es nicht verwunderlich, dass beide neue Gerinnungshemmer in großen klinischen Studien für kardiologische Indikationsgebiete geprüft werden.

In Deutschland gebe es etwa 500.000 Patienten mit Vorhofflimmern, sagte Schellong. Wie effektiv Dabigatran hier Schlaganfälle verhindern kann, könnte sich schon Ende August dieses Jahres zeigen. Dann sollen die Ergebnisse der RE-LYTM-Studie vorgestellt werden. Mehr als 18.000 Teilnehmer erhielten über 20 bis 24 Monate entweder zweimal täglich 110 oder 150 mg Dabigatran (einfach blinder Studienarm) oder Warfarin (INR 2 bis 3, offener Studienarm). Primärer Endpunkt ist die Inzidenz von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Sicherheits-Endpunkte umfassen unter anderem Blutungen und Leberfunktionsstörungen.

Ende des Jahres oder Anfang 2010 sollen auch die Daten der RE-COVERTM-Studie vorliegen, in der Dabigatran und Warfarin in der Akuttherapie einer VTE geprüft werden. Hier bekamen fast 3000 Patienten mit bestätigter VTE zunächst für mindestens fünf Tage eine parenterale Antikoagulation und wurden dann auf eines der beiden Peroralia umgestellt. Diese Therapie wurde mindestens sechs Monate lang fortgesetzt. Weitere Studien zur Primär- und zur Sekundärprävention einer VTE sowie zur Sekundärprophylaxe bei Herzinfarktpatienten (zusätzlich zur Standardbehandlung mit ASS plus Clopidogrel) laufen noch.

Auch Rivaroxaban wird in einem breit angelegten Studienprogramm mit insgesamt rund 60.000 Patienten untersucht, meldet Bayer in einer Pressemitteilung. Die geprüften Indikationen (Prävention und Therapie akuter und chronischer thromboembolischer Erkrankungen) decken sich weitgehend mit denen des Konkurrenten. Eine direkte Vergleichsstudie gibt es naturgemäß nicht.

Wenn die Studien günstig ausfallen, erwartet Schellong ein »rasches Umschwenken« auf die Peroralia. Dies gelte besonders für Patienten mit Vorhofflimmern sowie für die frühe und die verlängerte Erhaltungstherapie nach einer venösen Thromboembolie. In der Initialtherapie in den ersten fünf bis sieben Tagen nach einer VTE würden sich NMH und Fondaparinux, neben dem peroralen Thrombininhibitor, jedoch weiterhin behaupten. Patienten nach Herzinfarkt oder mit stabiler KHK könnten künftig zusätzlich zur Standardtherapie mit ASS und Clopidogrel von Dabigatran oder Rivaroxaban profitieren. Die Antikoagulation bei Patienten mit Herzklappenersatz werde jedoch eine Marcumar-Domäne bleiben, so die Prognose des Arztes. Bei der Wahl des Antikoagulans stünden Sicherheitsaspekte künftig stark im Vordergrund.