Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

Mit Tocilizumab und Ustekinumab sind gleich zwei gegen Interleukine gerichtete monoklonale Antikörper im Februar auf den deutschen Markt gekommen. Ebenfalls neu sind das Angina-pectoris-Mittel Ranolazin und das Orphan Drug Azacitidin.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind Erkrankungen, bei denen das Knochenmark nicht genügend Blutzellen bildet (Präleukämien). Sie können zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einer Art von Krebs der weißen Blutkörperchen, voranschreiten. Betroffen sind vor allem ältere Menschen.

Azacitidin

Mit Azacitidin steht jetzt ein Arzneistoff zur Therapie von MDS und bestimmten Leukämieformen zur Verfügung, wenn die Patienten keine Knochenmarktransplantation bekommen können. Da diese Krebsformen selten sind, hat die EMEA den Wirkstoff als Orphan Drug eingestuft (Vidaza^® 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension, Celgene).

Das Medikament ist zugelassen für Patienten, die ein mittleres bis hohes Risiko haben, dass ihre Krankheit zu AML oder zum Tod führt. Zudem ist Azacitidin indiziert für Menschen mit chronisch myelomonozytärer Leukämie (CMML), bei denen bereits 10 bis 29 Prozent des Knochenmarks aus anormalen Zellen bestehen, sowie für AML-Patienten mit 20 bis 30 Prozent Blasten im Knochenmark.

Azacitidin, genauer 5-Azacytidin, ist ein Pyrimidin-Analogon, das als Antimetabolit in die Erbsubstanz eingebaut wird und die DNA-, RNA- und Proteinsynthese hemmt. Nicht-proliferierende Zellen sind relativ unempfindlich für das Medikament. Der Einbau von 5-Azacytidin in die DNA führt zudem zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und damit zu einer Hypomethylierung der Erbsubstanz. Die Hypomethylierung von irrtümlich methylierten Genen könnte dazu führen, dass die normale Funktion von Genen wiederhergestellt wird, die an der Regulation des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung und der Apoptose beteiligt sind. Möglicherweise werden krebsunterdrückende Funktionen wieder aktiviert.

Das Zytostatikum wird in Zyklen eingesetzt. Die Anfangsdosis von 75 mg/m² Körperoberfläche wird eine Woche lang einmal täglich unter die Haut des Oberarms, Oberschenkels oder in die Bauchdecke injiziert. Darauf folgen 21 Tage Pause. Die Patienten sollten mindestens sechs solcher Zyklen erhalten. Wenn die Zahl der Blutzellen (Thrombozyten, Neutrophile) unter der Therapie zu stark abfällt oder der Patient Nierenprobleme entwickelt, müssen die Dosis reduziert und/oder die nächste Behandlungsphase verschoben werden. Patienten mit schweren Leberproblemen müssen engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei fortgeschrittenem Leberkrebs ist Azacitidin kontraindiziert.

In einer multizentrischen offenen randomisierten Phase-III-Studie mit 358 Erwachsenen, die an MDS, CMML oder AML litten, wurde das neue Medikament mit einer konventionellen Therapie verglichen, die auch Cytarabin oder Anthracycline enthalten konnte. Alle Patienten erhielten zusätzlich eine optimale unterstützende Therapie (best supportive care, BSC). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Menschen, die das neue Medikament erhielten, überlebten durchschnittlich 24,5 Monate, Patienten unter herkömmlicher Versorgung dagegen nur 15 Monate. Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50,8 versus 26 Prozent. Das Medikament war bei allen drei Krankheiten sowie in allen Altersgruppen ähnlich wirksam. Auch Menschen, die keine partielle oder komplette Remission erreichten, überlebten länger. Ebenso sank die Zahl der Patienten, die Bluttransfusionen brauchten.

Allerdings berichteten fast alle über Nebenwirkungen. Am häufigsten waren Blutreaktionen einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie, Magen-Darm-Probleme wie Übelkeit und Erbrechen sowie Reaktionen an der Injektionsstelle.

Ranolazin

Mit Ranolazin steht seit Mitte Februar ein neuer Wirkstoff für Patienten mit stabiler Angina pectoris zur Verfügung (Ranexa^® 375, 500 und 750 mg Retardtabletten, Berlin-Chemie Menarini). Der Neuling ist zugelassen als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Therapie, wenn die Erkrankung durch andere Medikamente wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten nicht ausreichend kontrolliert werden kann, oder wenn Patienten diese Medikation nicht vertragen.

Ranolazin ist in den USA bereits seit 2006 auf dem Markt. Wie das Mittel genau wirkt, ist allerdings nicht bekannt. Möglicherweise entsteht die antianginöse Wirkung durch die Hemmung des späten Natrium-Einstroms in Herzmuskelzellen. Dadurch werden die intrazelluläre Akkumulation des Ions und in der Folge die Calcium-Überladung der Zelle verringert. Calcium bewirkt normalerweise eine Kontraktion des Herzmuskels. Durch die Drosselung des Calciumflusses in die Zellen könnte Ranolazin die myokardiale Relaxation fördern und dadurch den Blutfluss zum Herzmuskel verbessern. Dies könnte die Symptome der Angina pectoris wie Druckgefühl bis hin zu Schmerz und starkem Vernichtungsgefühl in der Brust (durch die unzureichende Blutversorgung des Herzens) lindern.

Die Startdosis beträgt zweimal täglich 375 mg Ranolazin. Nach zwei bis vier Wochen wird die Dosis auf zweimal 500 mg gesteigert. Je nach Ansprechen des Patienten kann maximal auf zweimal täglich 750 mg erhöht werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz, leichter Leberinsuffizienz, Herzinsuffizienz sowie älteren Menschen muss das Auftitrieren sehr vorsichtig erfolgen. Kontraindiziert ist das Medikament bei schwerer Nierenfunktionsstörung sowie mittelschweren bis schweren Leberproblemen.

Der neue Wirkstoff hat ein erhebliches Wechselwirkungspotenzial. Dies liegt überwiegend an seiner Pharmakokinetik. Ranolazin wird umfassend durch CYP-Enzyme, vor allem CYP3A4 und CYP2D6, metabolisiert und ist ein Substrat für den Transporter p-Glykoprotein (p-gp). Zudem hemmt der Arzneistoff selbst das Enyzm CYP3A4 sowie p-gp. Daraus können zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen entstehen, die ebenfalls diese Systeme beeinflussen. CYP3A4- und p-gp-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentration des Angina-pectoris-Mittels und damit das Risiko für Nebenwirkungen. Daher ist die Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern wie systemischen Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmern, Clarithromycin, Nefazodon oder Grapefruitsaft, kontraindiziert. Nimmt der Patient p-gp-Inhibitoren wie Ciclosporin oder Verapamil ein, muss die Dosis von Ranolazin sehr vorsichtig auftitriert werden.

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut vermindern die Plasmakonzentration des Herzmedikaments und können seine Wirksamkeit aufheben. Daher sollte Ranolazin hier nicht eingesetzt werden.

Zu den möglichen pharmakodynamischen Interaktionen zählt eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG. Ranolazin in Tagesdosen von 1000 bis 2000 mg verlängerte die QT-Zeit des Herzens um 2 bis 7 ms. Die gleichzeitige Einnahme von Antiarrhythmika der Klassen Ia (Chinidin) und III (Sotalol), die ihrerseits das QT-Intervall verlängern und damit Arrhythmien auslösen können, ist daher kontraindiziert. Dies gilt nicht für Amiodaron.

Ranolazin wurde in großen Studien getestet. In der CARISA-Studie (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) wurde das Medikament zusätzlich zur Basistherapie mit 50 mg Atenolol, 5 mg Amlodipin oder 180 mg Diltiazem, jeweils einmal täglich, gegeben. 823 Patienten erhielten über zwölf Wochen zweimal täglich 750 oder 1000 mg Ranolazin oder Placebo. Das Verum reduzierte signifikant die Zahl der Angina-pectoris-Attacken pro Woche sowie den Verbrauch an schnell wirksamem Nitroglycerin. In der ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)-Studie erhielten 560 Patienten sechs Wochen lang zusätzlich zur Basistherapie mit 10 mg Amlodipin entweder Ranolazin oder Placebo. Auch hier sanken die Attackenhäufigkeit und der Verbrauch an Nitroglycerin. Häufigste Nebenwirkungen der Therapie waren Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, Erbrechen und Übelkeit sowie Asthenie. Dabei waren ältere Menschen sowie nierenkranke Patienten häufiger betroffen.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittelagentur EMEA kommt in seiner Bewertung zu dem Schluss, dass Ranolazin die pectanginösen Beschwerden nur mäßig bessert, es aber dennoch nützlich sein kann für Patienten mit unvollständig kontrollierter Erkrankung. Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit muss jeder Patient zusammen mit dem Medikament sowohl eine Gebrauchsinformation als auch eine spezielle Informationskarte bekommen.

Enttäuschend verlief die Studie MERLIN-TIMI-36, an der mehr als 6500 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (plötzliche Minderdurchblutung des Herzmuskels) und instabiler Angina oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt teilnahmen. Die Patienten bekamen Ranolazin oder Placebo zusätzlich zu einer umfangreichen Standardtherapie, die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozyten-aggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste. Ranolazin konnte weder die allgemeine Sterblichkeit noch das Risiko des plötzlichen Herztods oder die Arrhythmiehäufigkeit reduzieren.

Tocilizumab

Mehrere Zytokine sind am Entzündungsgeschehen bei der rheumatoiden Arthritis (RA) beteiligt. Eine Schlüsselrolle dabei spielt das Interleukin-6 (IL-6), ein pleiotropes, proinflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl verschiedener Zelltypen produziert wird. Unter anderem ist IL-6 an der T-Zell-Aktivierung und Induktion der Sekretion von Immunglobulinen beteiligt.

Mit Tocilizumab (RoActemra^® 20 mg/ml Konzentration zur Herstellung einer Infusionslösung, Roche Pharma AG) steht seit Mitte Februar der erste monoklonale Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor auch auf dem deutschen Markt zur Verfügung. Vor der Zulassung in der EU wurde Tocilizumab bereits in mehreren Ländern, zum Beispiel in Japan, in der Schweiz und in Indien, eingeführt.

Tocilizumab ist, in Kombination mit Methotrexat (MTX), für die Behandlung Erwachsener mit mäßiger bis schwerer aktiver RA angezeigt, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) oder Tumornekrosefaktor-(TNF)-Hemmern angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Der Antikörper kann bei diesen Patienten auch als Monotherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unangemessen erscheint.

Hergestellt wird der humanisierte monoklonale Antikörper mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters. Tocilizumab bindet spezifisch sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren. Hierdurch wird die entzündungsfördernde Wirkung von IL-6 gehemmt.

Tocilizumab wird alle vier Wochen einmal als etwa einstündige Infusion verabreicht. Die empfohlene Dosierung beträgt 8 mg pro kg Körpergewicht, aber nicht weniger als 480 mg. Dosierungen über 1200 mg sind jedoch nicht untersucht worden. Bei älteren Patienten und im Falle leichter Nierenfunktionsstörungen muss die Dosis nicht angepasst werden. Bei Patienten mit schwereren Nierenproblemen sollte der Arzt die Nierenfunktion sorgfältig überwachen, wenn er Tocilizumab einsetzt.

Eine Behandlung mit dem neuen Präparat darf bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht beginnen. Falls bei einem Patienten eine schwerwiegende Infektion im Verlauf der Therapie auftritt, ist sie abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Ratsam ist es zudem, die Patienten darüber zu informieren, dass sie umgehend zum Arzt gehen, sobald Symptome einer Infektion auftreten.

Die Bildung hepatischer CYP-450-Enzyme wird durch Zytokine wie IL-6 unterdrückt. Daher ist zu erwarten, dass sich die Bildung dieser Enzyme normalisiert, wenn eine Behandlung zur Zytokin-Hemmung, etwa mit Tocilizumab, eingeleitet wird. In-vitro-Studien zeigten zum Beispiel, dass der Wirkstoff die Expression der Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 normalisiert. Wenn eine Therapie mit Tocilizumab begonnen oder beendet wird, sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, für welche die Dosis individuell angepasst wurde und die durch eines dieser Enzyme metabolisiert werden, sorgfältig überwacht werden. Zum Beispiel bei Atorvastatin, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin und Ciclosporin könnten Dosisanpassungen erforderlich sein, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.

Laut Fachinformation müssen Ärzte bei der Anwendung des neuen Wirkstoffs noch weitere besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beachten. Diese beziehen sich beispielsweise auf das Vorliegen einer Lebererkrankung, eine mögliche Tuberkulose-Infektion und das Herz-Kreislauf-Risiko.

Die Wirksamkeit von Tocilizumab im Hinblick auf eine Linderung von Anzeichen und Symptomen einer RA wurde in fünf randomisierten und multizentrischen Doppelblindstudien untersucht. Eingeschlossen waren darin mehr als 3000 erwachsene Patienten mit aktiver RA, die mindestens acht druckempfindliche und sechs geschwollene Gelenke aufwiesen.

In einer Studie wurde die Tocilizumab-Monotherapie mit einer MTX-Monotherapie verglichen. In drei weiteren Studien wurde der neue Antikörper in Kombination mit MTX gegen die Kombination aus Placebo und MTX getestet. In der fünften Studie stand die Gabe von Tocilizumab zusammen mit einem anderen DMARDs versus Placebo plus DMARDs auf dem Prüfstand. In allen Studien war der primäre Endpunkt die Anzahl der Patienten, die nach sechs Monaten auf die Therapie angesprochen haben. Definiert war das Ansprechen als mindestens 20-prozentige Abnahme des Punktwerts auf einer üblichen Bewertungsskala für die Schwere der Symptome einer RA. Das Ergebnis: In allen Studien hatten Patienten, die mit 8 mg/kg KG Tocilizumab behandelt wurden, ein statistisch signifikant höheres Ansprechen im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe. Auch die Überlegenheit einer Tocilizumab-Monotherapie gegenüber der MTX-Monotherapie konnte bestätigt werden.

Zu den in den Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen zählten unter anderem Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen sowie Bluthochdruck.

Ustekinumab

Mit Ustekinumab (Stelara^TM 45 mg Injektionslösung, Janssen-Cilag) kam Mitte Februar ein weiterer monoklonaler Antikörper auf den deutschen Markt. Wie Tocilizumab richtet er sich gegen Interleukine. Ustekinumab ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und Psoralen Ultraviolett A (PUVA) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler Antikörper gegen die Interleukine 12 und 23, der unter Verwendung rekombinanter DNA-Technolgie in einer murinen Myelomzelllinie produziert wird. Ustekinumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die p40-Protein-Untereinheit von IL-12 und IL23. Bei Psoriatikern werden IL-12 und IL-23 überexprimiert und stimulieren T-Zellen, sich in TH1-Zellen und TH17 zu differenzieren. Diese schütten inflammatorische Zytokine wie TNF-α, IFN-γ, IL-17, IL-22 aus, die die psoriatrische Entzündung und die Plaque-Bildung in Gang setzen. Ustekinumab bindet an freies Interleukin 12 und 23 und verhindert deren Bindung an den Zielrezeptor auf naiven T-Zellen. Dadurch wird Überproliferation und Differenzierung zu TH1- und TH17-Zellen auf ein Normalmaß reduziert. Die Entzündungsantwort in der Psoriasis wird unterbrochen.

Ustekinumab wird als subkutane Injektion in einer Dosis von normalerweise 45 mg gegeben. Hierauf folgt eine weitere 45-mg-Injektion nach vier Wochen und anschließend Injektionen von 45 mg im Abstand von jeweils drei Monaten. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten, die mehr als 100 Kilogramm auf die Waage bringen, sollten 90-mg-Injektionen erhalten. Nach einer sachgemäßen Schulung zur subkutanen Injektion (der Hersteller bietet spezielle Schulungsprogramme für Patienten an) können Patienten Ustekinumab selbst injizieren, wenn der Arzt dies für angebracht hält. Sinnvoll ist der Ratschlag, Hautareale, die von Psoriasis betroffen sind, wenn möglich, nicht als Injektionsstelle zu verwenden.

Die Lösung in der Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Vor der Verabreichung sollte sie eine angenehme Temperatur für die Injektion erreichen. Deshalb ist empfehlenswert, das Präparat ungefähr eine halbe Stunde vor Injektion bei Raumtemperatur zu lagern. Stelara enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sollten nicht verwendete Reste, die in der Durchstechflasche verblieben sind, und die Spritze nicht weiter verwendet werden. Bei Patienten, die nach 28 Wochen noch nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte der Arzt erwägen, die Therapie abzubrechen.

Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum. Aus diesem Grund ist genauso wie bei Tocilizumab auf akute Infektionen zu achten. Der Apotheker sollte zum Arztbesuch raten, wenn unter Therapie Anzeichen einer Infektion auftreten. Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte sollte der Arzt den Antikörper nur mit Vorsicht anwenden. Zudem muss er Patienten vor Beginn der Behandlung auf eine mögliche Tuberkulose-Infektion untersuchen. Ferner sollten Patienten, die Ustekinumab erhalten, nicht gleichzeitig mit Lebendimpfstoffen behandelt werden. Bisher liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung des Antikörpers bei Schwangeren vor. Als Vorsichtsmaßnahme sollte Ustekinumab daher nicht in der Schwangerschaft zum Einsatz kommen. Gleiches gilt für Kinder unter 18 Jahren. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob Ustekinumab in die Muttermilch übertritt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung mit Ustekinumab zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Ustekinumab wurde in zwei randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien, an denen knapp 2000 Erwachsene mit mittlerschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis teilnahmen, untersucht. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Anzahl der Patienten, die nach zwölf Wochen auf die Behandlung ansprachen. Das Ansprechen war definiert als Besserung der Symptomwerte um mindestens 75 Prozent (Psoriasis Area and Severity Index-75, PASI-75). Betrachtet man die Ergebnisse der beiden Studien insgesamt, sprachen nach zwölf Wochen knapp 70 Prozent der Patienten in der Ustekinumab-Gruppe an, in der Placebo-Gruppe waren es nur rund 3 Prozent. Zudem hielt die Wirkung von auch nach 76 Wochen Behandlung mit Ustekinumab bei mehr als 80 Prozent der Responder an. In einer randomisierten und multizentrischen Studie wurde Ustekinumab mit Etanercept bei der Behandlung von mehr als 900 Patienten mit mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis verglichen. Nach zwölf Wochen erreichten 55 Prozent der Patienten unter Ustekinumab (45 mg in den Wochen 0 und 4) PASI-75, unter Etanercept (zweimal 50 mg pro Woche) waren es 39 Prozent.

Die in Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Ustekinumab waren Infektionen der oberen Atemwege sowie Entzündungen der Nase und des Rachens, die jedoch in der Regel keinen Therpieabbruch erforderlich machten. Laut Fachinformation haben Immunsuppressiva wie Ustekinumab auch das Potenzial, das Risiko von malignen Tumorerkrankungen zu erhöhen. Einige Patienten, die Ustekinumab in klinischen Studien erhielten, entwickelten kutane beziehungsweise nicht kutane bösartige Tumoren.