Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand

Die ersten beiden neuen Arzneistoffe des Jahres 2009 heißen Micafungin und Rosuvastatin. Die erstgenannte Substanz stellt eine neue Option zur Behandlung und Prophylaxe von Candida-Infektionen, die zweite ist ein weiterer Vertreter der Statin-Familie dar.

Die Häufigkeit systemischer Candida-Infektionen nimmt zu. Auf 10.000 Patiententage im Krankenhaus kommen durchschnittlich drei systemische Infektionen. Zwar stehen bereits wirksame Antimykotika zur Verfügung. Bedarf für weitere Arzneistoffe besteht trotzdem, zum Beispiel aufgrund der Ausbildung von Resistenzen oder eines Erreger-Shifts hin zu weniger anfälligen Stämmen.

Micafungin

Mit Micafungin (Mycamine^® 50 mg, 100 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Astellas Pharma B.V.) steht seit Anfang Januar ein neuer Wirkstoff für die Therapie ösophagealer und systemischer Candidosen sowie für die Prophylaxe im Rahmen einer Stammzelltransplantation zur Verfügung. Die Zulassung für die Prophylaxe und für die Therapie systemischer Candidosen schließt auch Kinder und Neugeborene mit ein. Bei einer Hefepilz-Infektion in der Speiseröhre darf das Mittel nur bei Patienten ab einem Alter über 16 Jahre zum Einsatz kommen. In allen Indikationen darf Micafungin nur angewendet werden, wenn andere Antimykotika ungeeignet sind.

Micafungin-Natrium ist ein halbsynthetisches Lipopeptid, das durch chemische Modifikation eines Fermentationsprodukts des Pilzes Coleophoma empetri F-11899 hergestellt wird. Micafungin ist nach Capsofungin (Cancidas^®, Markteinführung 2002) und Anidulafungin (Ecalta^®, Markteinführung 2007) der dritte Vertreter der Echinocandine. Auch der neue Arzneistoff wirkt durch die nicht-kompetitive Hemmung des Enzyms 1,3-β-D-Glucansynthase in der Zellmembran der Pilzzelle. Dessen normale Funktion besteht in der Synthese des Glucosepolymers 1,3-β-D-Glucan. Dieses bildet Fibrillen, die von essenzieller Bedeutung für die Festigkeit der Pilzzellwand sind. Die Hemmung der Synthase führt zur Destabilisierung der Zellwandstruktur und schließlich zur Lyse der Zelle. Echinocandine wirken somit fungizid und nicht nur fungistatisch. In Säugetierzellen kommt die 1,3-β-D-Glucansynthase nicht vor.

Micafungin wird einmal täglich als einstündige Infusion angewendet. Die Resorption des Wirkstoffs erfolgt linear. Er verteilt sich schnell im Blut und liegt dort zu mehr als 99 Prozent an Plasmaproteine gebunden vor. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 15 Stunden.

Die empfohlene Dosierung beträgt bei einem Körpergewicht von mehr als 40 Kilogramm und einmal täglicher Gabe 50 mg (Prophylaxe), 100 mg (invasive Candidose) beziehungsweise 150 mg (ösophageale Candidose). Bei einem Körpergewicht unter 40 Kilogramm werden 1 mg (Prophylaxe), 2 mg (invasive Candidose) sowie 3 mg (ösophageale Candidose) je Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Die Anwendung wird nach Abklingen der klinischen Symptome beziehungsweise nach Erholung der Neutrophilenzahl für mindestens eine Woche fortgesetzt. Dosisanpassungen hinsichtlich Alter, Geschlecht, eingeschränkter Nierenfunktion sowie leichte bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion sind nicht erforderlich.

Die Wirksamkeit von Micafungin wurde in mehreren Studien im Vergleich mit anderen Antimykotika untersucht. In einer randomisierten Doppelblindstudie zur Behandlung der Candidämie und der invasiven Candidose erwies sich Micafungin (100 mg/Tag oder 2 mg/kgKG/Tag, n = 202) als ebenso wirksam wie liposomales Amphotericin B (3 mg/kgKG, n = 190). Der primäre Endpunkt (klinisches und mykologisches Ansprechen am Ende der Therapie) wurde in beiden Gruppen in knapp 90 Prozent der Fälle erreicht. Bei Kindern (n = 48 beziehungsweise n = 50) wurde in beiden Gruppen in etwa drei von vier Fällen dieser Behandlungserfolg erzielt. In einer randomisierten Doppelblindstudie mit mehr als 500 Erwachsenen zum Vergleich von Micafungin (150mg/Tag) und Fluconazol (200 mg/Tag) bei der Behandlung der ösophagealen Candidose wurden Gesamtansprechraten von jeweils etwa 87 Prozent registriert. Bei der Prävention einer Mykose bei Patienten, die sich einer Knochenmarkstransplantation unterziehen, war Micafungin wirksamer als Fluconazol.

80 Prozent der Patienten unter Micafungin (340 von 425) entwickelten keine Mykos gegenüber 74 Prozent der Patienten (336 von 457), die Fluconazol erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen des neuen Antimykotikums sind Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Hypokaliämie, Hypomagnesämie, Hypocalcämie, Kopfschmerzen, Venenentzündungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Ausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anzeichen von Leberproblemen. Die Inzidenz hepatischer Ereignisse betrug insgesamt 8,6 Prozent. Der Leber gilt bei allen Patienten besonderes Augenmerk: In Tierversuchen zeigte der Wirkstoff nämlich ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lebertumoren. Eine Relevanz für die klinische Anwendung ist nicht ausgeschlossen. Micafungin sollte  nur dann angewendet werden, wenn andere Antimykotika ungeeignet sind. Patienten unter Micafungin sind mithilfe von Bluttests auf Leberkomplikationen zu überwachen. Sollten die Leberenzyme kontinuierlich ansteigen, muss der Arzt die Therapie abbrechen. Vor allem bei Patienten mit bereits vorhandenen Leberproblemen darf das Pilzmittel nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Nicht empfohlen wird die Anwendung im Falle schwerer Leberprobleme oder einer chronischen Lebererkrankung. Auch Schwangere dürfen Micafungin nicht erhalten, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Rosuvastatin

Mit Rosuvastatin (Crestor^® 5, 10, 20 mg Filmtabletten; Astra Zeneca) kam im Januar ein weiteres Statin auf den Markt. In weltweit mehr als 70 Ländern, unter anderem auch in Österreich und der Schweiz, ist der CSE-Hemmer (Cholesterin-Synthese-Enzym-Hemmer) schon seit Längerem im Handel. Rosuvasatin ist zugelassen zur Behandlung der primären Hypercholesterolämie oder gemischten Dyslipidämie zusätzlich zu einer Diät, wenn diese und weitere nicht medikamentöse Maßnahmen nicht den gewünschten Erfolg bringen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 5 oder 10 mg Rosuvastatin. Sie gilt sowohl für Neueinstellungen als auch bei der Umstellung von einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer. Bei der Wahl der Dosis berücksichtigt der Arzt die patientenindividuellen Cholesterolwerte, das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung sowie das potenzielle Nebenwirkungsrisiko. 5 mg werden empfohlen für Patienten über 70 Jahre, für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie für Patienten asiatischer Herkunft. Bei ihnen wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit beobachtet. Als Tageshöchstdosis sind 40 mg zugelassen. Die Patienten können die Filmtabletten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten zu jeder Tageszeit einnehmen.

Nach der Einnahme werden maximale Plasmaspiegel nach etwa fünf Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20 Prozent. Im Gegensatz zu den anderen Statinen wird Rosuvastatin nur in sehr geringem Maße über das Cytochrom-P450-System abgebaut. Wechselwirkungen mit Inhibitoren (zum Beispiel Itraconazol, Ketoconazol, Fluoxetin) oder Induktoren des CYP3A4 (zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin) sind daher nicht zu erwarten. Beim Abbau kommt dem Isoenzym CYP 2C9 die größte Rolle zu. Es metabolisiert den Arzneistoff zum N-Desmethyl-Metaboliten und der Laktonform, wobei Letztere als klinisch unwirksam gilt. Der N-Desmethylmetabolit weist noch etwa 50 Prozent der Wirksamkeit der Ausgangssubstanz auf. Annähernd 90 Prozent der Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird mit dem Harn eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 19 Stunden.

Wie bei anderen Statinen kann es unter Rosuvastatin in seltenen Fällen zur Rhabdomyolyse kommen. Deshalb ist es ratsam, Patienten aufzufordern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn Muskelschmerzen aus ungeklärter Ursache, Muskelschwäche oder Krämpfe der Skelettmuskulatur auftreten. Das gilt vor allem, wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen. Das Risiko von Muskelbeschwerden steigt, wenn gleichzeitig Wirkstoffe wie Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate oder lipidsenkende Dosierungen von Nicotinsäure zum Einsatz kommen. Gleiches gilt für die gleichzeitige Einnahme von Proteasehemmern.

Kontraindikationen bestehen für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder aktiver Lebererkrankung sowie für Schwangere und Stillende. Des Weiteren ist die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin kontraindiziert, da dadurch die Plasmakonzentration des CSE-Hemmers auf das 7-Fache anstieg.

Die Zulassung beruht unter anderem auf den beiden Studien STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) und MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy). STELLAR, an der 2268 Patienten mit Hypercholesterolämie teilnahmen, verglich die Wirkung von Rosuvastatin auf den LDL-Cholesterol-Spiegel mit derjenigen von Atorvastatin, Simvastatin und Pravastatin. Rosuvastatin senkte das LDL-Cholesterol signifikant stärker als die Vergleichsstatine.

Die MERCURY-I-Studie mit 3161 Hochrisiko-Patienten untersuchte den Effekt auf den LDL-Spiegel bei einer Umstellung auf verschiedene Statine. Verglichen wurde die Wirksamkeit von 10 mg Rosuvastatin mit 10 mg Atorvastatin, 20 mg Simvastatin und 40 mg Pravastatin. Als Endpunkt wurde das Erreichen des europäischen Zielwerts für LDL-Cholesterol definiert. Durch Umstellung auf 10 mg Rosuvastatin konnten signifikant mehr Patienten den Zielwert kleiner 116 mg/dl erreichen (86,4 Prozent) als unter 10 mg Atorvastatin (80 Prozent), 20 mg Simvastatin (72 Prozent) oder 40 mg Pravastatin (66 Prozent).

Das Verträglichkeitsprofil war in beiden Studien mit demjenigen anderer Statine vergleichbar. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Verstopfung, Muskelschmerzen und Kraftlosigkeit.