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Nanotechnologie: Nanopartikel bringen Arzneistoffe sicher ans Ziel

TITEL

 
Nanotechnologie


Nanopartikel bringen Arzneistoffe sicher ans Ziel

Von Rotraut Stephanie Müller und Klaus Langer

 

»Nano« ist überall. Ein Blick in Tageszeitungen oder Fachjournale überzeugt den Leser, dass Nano-Strukturen von zahlreichen Wissenschaftlern mit sehr unterschiedlichen Zielsetzungen erforscht werden. In der Pharmazie werden Darreichungsformen mit nanopartikulären Komponenten bereits angewendet. Neue Entwicklungen, die zunehmend zur Marktreife gelangen, werden Diagnostik und medikamentöse Therapie bereichern.

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Nanotechnologie beschreibt die Herstellung von Materialien und Systemen mit einer Dimension im Nanometerbereich (10-9 m = 1 Millionstel Millimeter). Streng definiert, sollte die Größe der Strukturen unter 100 nm liegen. Diese Einschränkung wird allerdings nicht als starre Grenze betrachtet, sodass auch Strukturen bis 500 nm, manchmal auch bis 1000 nm als Nanopartikel bezeichnet werden. Vielmehr ist entscheidend, dass die nanoskalige Dimension den Materialien neue Eigenschaften verleiht. So verliert die Längenausdehnung in diesem Größenbereich an Bedeutung und die immense Zunahme der Oberfläche bestimmt die Materialeigenschaften. Oberflächeneffekte wie Adsorption oder Benetzungseigenschaften treten verstärkt hervor. Man spricht von größeninduzierter Funktionalität.

 

In der pharmazeutisch-medizinischen Anwendung spricht man allgemein von Nanotechnologie, wenn die Strukturen kleiner als ein Mikrometer (10-6 m) sind. Zum Vergleich: Die meisten Arzneiformen, mit denen der Apotheker in seinem Beruf heute konfrontiert wird, haben Ausmaße im Millimeter- oder Zentimeterbereich.

 

Da mithilfe der Nanotechnologie die Eigenschaften von Materialien gezielt verändert werden können, ist sie in vielen Bereichen besonders wichtig. Unter dem Gesichtspunkt des Marktvolumens hat Nanotechnologie heute die größte Bedeutung in der Elektronik und Chemie. Sowohl bei der Herstellung von Computerchips als auch bei Speichermedien wie Festplatten kommt sie zum Einsatz und ermöglicht eine immer größere Leistungsfähigkeit der Systeme. In der Chemie ist »Carbon Black« ein umsatzstarkes Produkt. Makroskopisch kaum von Ruß zu unterscheiden, handelt es sich um ein wohldefiniertes nanostrukturiertes Material, das bei der Herstellung von Reifen, Druckfarben und antistatischen Kunststoffen Anwendung findet und die Eigenschaften der Endprodukte maßgeblich beeinflusst.

 

Dem Apotheker eher bekannt ist hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil®), ein chemisches Nanotechnologie-Produkt, das in der Pharmazie seit Langem als Fließregulierungsmittel dient. Daneben wird es als Träger in Hautpflegeprodukten und Kosmetika, als Bestandteil von Lebensmitteln oder in modifizierter Form (Aeroxide®) als wesentlicher Bestandteil selbstreinigender Oberflächen, besser bekannt als Lotus-Effekt, eingesetzt.

 

Seit etwa 20 Jahren kommen nanotechnologische Materialien zunehmend auf den Markt, zum Beispiel in Leseköpfen von PC-Festplatten, Autoreifen, als Liposomen in Medizin und Kosmetika und in Form von Titandioxid als UV-Filter in Sonnenschutzprodukten. Das ökonomische Potenzial nanotechnologischer Produkte ist gewaltig. Verschiedene Langzeitprognosen erwarten für das Jahr 2015 ein weltweites Marktvolumen von 1500 Milliarden US-Dollar.

 

Anwendung in der Medizin

 

Nanotechnologie in der Medizin umfasst im Wesentlichen die Diagnostik, das Monitoring und die Therapie. Beispielsweise können Systeme hergestellt werden, die Arzneistoffe oder Diagnostika zielgerichtet in erkrankten Zellen anreichern. Auch Implantate werden mit nanoskaligen Oberflächenstrukturen ausgestattet, die mit Gewebemolekülen in Wechselwirkung treten und damit das Einwachsen verbessern. Die Anwendungsfelder der medizinischen Nanotechnologie liegen in mehreren Bereichen:

 

zielgerichteter Transport von Arzneistoffen (Drug Targeting),
neue Therapieverfahren durch Nanostrukturen,
In-vivo- und In-vitro-Diagnostik sowie Implantate.

 

Drug Targeting mit Nanos

 

Wie »verpackt« man einen Arzneistoff so, dass er als Medikament im Körper die gewünschte Wirkung entfaltet? Bekanntlich beeinflussen Darreichungsformen wie Tabletten und Kapseln oder Salben und Cremes die Freisetzung des enthaltenen Wirkstoffs. Bei den heutigen Darreichungsformen erreicht letztlich nur ein Bruchteil des verabreichten Arzneistoffs den gewünschten Wirkort. Der verbleibende Teil verteilt sich unspezifisch im ganzen Körper und kann unerwünschte Wirkungen hervorrufen, etwa in der Chemotherapie von Tumoren. Es ist daher ein lang gehegter Wunsch der Pharmaforschung, Transportsysteme zu entwickeln, die den Arzneistoff durch Drug Targeting gezielt zum Ort der Erkrankung bringen.

 

Ein vielversprechender Ansatz, Arzneistoffe in den gewünschten Zielgeweben verstärkt anzureichern, ist die Arzneistoffbindung an nanostrukturierte Trägersysteme. Diese sind nur einige Nanometer groß und damit deutlich kleiner (100- bis 200-fach) als die Zellen des menschlichen Körpers.

 

Zu diesen Trägersystemen zählen einerseits Lipidvesikel wie kugelförmige Liposomen, Niosomen oder Sphingosomen. Andererseits finden feste Trägersysteme in Form von Nanopartikeln und Nanokapseln Verwendung. Aufgrund ihrer geringen Größe kann eine gezielte Anreicherung des inkorporierten Wirkstoffs in Organen, Geweben oder erkrankten Körperstellen (Drug Targeting) erreicht werden. Liposomen (aus dem Griechischen; lipos: Fett, soma: Körper) sind kugelförmige Lipidvesikel im Größenbereich einiger Nano- bis Mikrometer, bei denen eine doppelschichtige Membran aus Phospholipiden einen wässrigen Kern einschließt. Werden nicht-ionische Lipidbestandteile für die Herstellung verwendet, so spricht man von Niosomen; werden Sphingolipide wie Ceramide verwendet, so erhält man Sphingosomen. Nanostrukturierte Systeme auf Basis von Lipiden werden in kosmetischen Präparaten und der Medizin eingesetzt, aber auch in der Biotechnologie, um Fremdmaterial wie Erbinformationen in Zellen einzuschleusen.

 

Arzneistoffe können in Nanopartikel oder Nanokapseln als feste kolloidale Arzneistoffträger (kolloidal: Cluster von Teilchen in der Größenordnung von 1 bis 500 nm) eingebettet oder an deren Oberfläche gebunden werden (1). Nanopartikel weisen eine feste Partikelmatrix auf, während Nanokapseln durch eine polymere Hülle gekennzeichnet sind, die einen Kern umschließt. Als Ausgangsmaterialien für diese Systeme können sowohl synthetische Polymere als auch natürliche Makromoleküle wie Proteine verwendet werden. Mittlerweile ermöglichen es die Arbeitsmethoden der Nanotechnologie, die Partikelstrukturen auf der Nanoskala (also auf der Größenskala, auf der auch die intrazellulären molekularen Prozesse ablaufen) ihrer Anwendung anzupassen. So können beispielsweise mit geeigneten Techniken Nanopartikel in einheitlicher Größe reproduzierbar hergestellt werden (2).

 

Wichtig für die therapeutische Anwendung ist aber nicht nur der zielgerichtete Transport des Arzneistoffs. Das Trägersystem muss den transportierten Stoff am richtigen Ort und über die gewünschte Zeit freisetzen, damit eine pharmakologische Wirkung erzielt werden kann (Controlled Release). Die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs hängt unter anderem von der Art der Bindung an den Nanoträger ab. So können Arzneistoffe in das Trägersystem eingeschlossen werden (inkorporative Bindung) oder sie können adsorptiv oder kovalent an dessen Oberfläche gebunden werden. Eine Einbettung in das Trägersystem erfordert eine Diffusion durch die Matrix oder den Abbau der Arzneiform, um eine Wirkstofffreisetzung zu erzielen. Auf diesem Weg ist eine im Vergleich zur oberflächlichen Bindung langsamere Freisetzung zu erwarten.

 

Weiterhin hat das verwendete Ausgangsmaterial einen großen Einfluss. Verwendung finden synthetische Polymere wie Polyalkylcyanoacrylate (PACA) und Polylaktideglykolide, die bioabbaubar sind, sowie natürliche Ausgangsmaterialien wie Albumin, Gelatine und Chitosan (3). Nanopartikel aus nicht abbaubarem Material wie Polyalkylmethacrylate (PAMA), Polyacrylamid und Polystyrol (PS) eignen sich nicht für wiederholte Gaben. Andere Materialien, die als Träger untersucht werden, sind Cholesterolester wie Cholesterylmyristat und feste Lipide (Solid Lipid Nanoparticles, SLN) (4-6). Anorganische Materialien wie Rheniumsulfid oder Schwefel kommen bevorzugt für diagnostische Zwecke zum Einsatz.

 

Im Reich der Fresszellen

 

Nach Injektion in den Blutkreislauf werden Nanopartikel, deren Oberfläche nicht weiter modifiziert wurde, schnell aus der Blutzirkulation entfernt und in den Zellen des mononukleären Phagozytensystems (MPS) angereichert. An diesem Abwehrsystem gegen körperfremde Eindringlinge wie Bakterien ist eine Vielzahl von Zellen der Leber, Milz, Lunge, Lymphknoten und des Knochenmarks beteiligt. Daher sind Nanopartikel, die der Körper aufgrund ihrer geringen Größe wie Bakterien behandelt, prinzipiell geeignet, die an sie gebundenen Substanzen gezielt in alle MPS-Zellen zu transportieren und dort freizusetzen. Man bezeichnet diesen Prozess als passives Drug Targeting. Passiv bedeutet hierbei, dass die Partikel bei geeigneter Größe und Polarität durch Zellen des MPS, so wie andere Fremdkörper auch, aufgenommen werden. Die Aufnahme in die MPS-Zellen ist hierbei nicht spezifisch für Nanopartikel.

 

Eine Aufnahme von Nanopartikeln durch Phagozytose in MPS-Zellen konnte im Laborversuch in Zellkulturen gezeigt werden (7). Dazu wurden reife Monozyten von menschlichen Spendern verwendet, die in der Zellkultur zu Makrophagen (Fresszellen) heranreiften. Gab man zu der Mischung aus Monozyten und Makrophagen Nanopartikel hinzu, so wurden diese von den Fresszellen aufgenommen. Somit können Zellen des MPS als potenzielle Zielzellen für Nanopartikel aufgefasst werden.

 

Dieser Prozess des passiven Drug Targeting kann genutzt werden, um Arzneistoffe bei Erkrankungen, bei denen Monozyten und Makrophagen betroffen sind, zielgerichtet in diese erkrankten Zellen zu transportieren. Dazu zählen insbesondere Protozoen-Erkrankungen (8), die durch Leishmanien, Trypanosomen oder Plasmodien hervorgerufen werden, aber auch virale Infektionen wie die HIV-Infektion (9).

 

Getarnt gegen Tumoren

 

Im Gegensatz dazu versucht man beim aktiven Drug Targeting, den Arzneistoff gezielt auch in primär nicht zugänglichen Körperkompartimenten anzureichern. Hierzu ist es nötig, Nanopartikel davor zu schützen, von MPS-Zellen wie Phagozyten angegriffen beziehungsweise »verdaut« zu werden. Zu ihrem Schutz versieht man sie mit hydrophilen Oberflächenstrukturen, die unerwünschte Wechselwirkungen mit Nicht-Zielzellen minimieren. Dies kann durch Einführung hydrophiler sterischer Barrieren wie Polyethylenglykol (PEG) erreicht werden (10). Dabei kann Polyethylenglykol selbst in Form von Copolymeren für die Herstellung der Partikelmatrix eingesetzt werden (11). Es können aber auch bestehende Partikelsysteme durch chemische Anbindung von PEG modifiziert werden.

 

Weiterhin verfolgen viele Arbeitsgruppen ein »Coating« der Partikeloberfläche mit Tensiden, die eine PEG-Struktur beinhalten, zum Beispiel mit Polysorbaten (Tween®) und Poloxameren (12). Diese Tenside lagern sich an die Partikeloberflächen an und vermitteln eine Hydrophilisierung. PEG vermindert die Anlagerung von körpereigenen Proteinen, sogenannten Opsoninen, die das Andocken der Phagozyten an Bakterienzellen erleichtern. Insofern wird die Überlebenszeit der Nanopartikel im Blut verlängert und ihre Anreicherung im MPS reduziert. Man erhält dadurch eine lang zirkulierende Partikelstruktur. Dies wird auch als »Stealth«-Technologie bezeichnet, weil diese Partikel unerkannt (englisch; stealth: Heimlichkeit) von den Zellen des MPS im Körper zirkulieren können (13).

 

Das lange Verweilen im Körper ermöglicht den Nanopartikeln, unterschiedlich große Zellzwischenräume von gesundem und krankem Gewebe aufzufinden und durch sie hindurchzutreten. Dies wird genutzt, um Arzneistoffe in Tumoren anzureichern (14). In gesundem Gewebe können Nanopartikel die Blutgefäße nicht verlassen, da die Endothelzellschicht intakt ist. Im Bereich eines soliden Tumors bestehen in der Gefäßauskleidung jedoch größere Zellzwischenräume, durch die nanoskalige Drug-Delivery-Systeme in das Gewebe austreten können. Dies wird als Enhanced Permeability and Retention (EPR)-Effekt bezeichnet und führt zu einer Akkumulation der therapeutischen Nanostrukturen im Tumorgewebe.

 

Nach langjähriger Entwicklung sind inzwischen mehrere Zytostatika-haltige Arzneimittel auf Basis von Liposomen auf dem Markt, die eine Optimierung der Tumortherapie versprechen (Beispiele: DaunoXome®, Myocet®, Doxil®/Caelyx®).

 

Zur weiteren Optimierung können die Partikelsysteme mit Erkennungsdomänen ausgestattet werden, die ihnen das Andocken an spezifische Zelltypen ermöglichen. Auf diese Weise erreicht man eine zellspezifische Anreicherung des Trägersystems und seines Wirkstoffs. Solche Domänen werden auch als Drug-Targeting-Liganden bezeichnet. Es resultiert eine lang zirkulierende und zielgerichtete Partikelstruktur. In den bisher beschriebenen Versuchen hat man sich am menschlichen Immunsystem orientiert und Antikörper als Liganden eingesetzt (15) Als Erkennungsdomäne können auch zahlreiche Rezeptorliganden wie Transferrin, verschiedene Apolipoproteine oder Insulin genutzt werden.

 

Erfolge bei Brustkrebszellen

 

Entsprechende Partikelsysteme, die ein aktives Drug Targeting ermöglichen, werden in der Arbeitsgruppe um Dr. Langer am Institut für Pharmazeutische Technologie der Universität Frankfurt entwickelt. Diese Systeme basieren auf biodegradierbaren Proteinen wie Albumin oder Gelatine. Daraus wird eine Partikelmatrix aufgebaut, in die unterschiedliche Arzneistoffe eingebettet werden können. Die Verwendung von Proteinen als Partikelmatrix ermöglicht deren schnellen Abbau und damit eine schnelle Wirkstofffreisetzung, nachdem die Nanopartikel von Zellen aufgenommen wurden. Dadurch wird eine Akkumulation der Partikel im Körper vermieden und ein viel diskutiertes Risiko der Nanostrukturen minimiert.

 

Mithilfe der Proteinchemie wird die Oberfläche der Nanopartikel mit unterschiedlichen zellspezifischen Liganden, zum Beispiel Antikörpern, ausgestattet. In Kooperation mit weiteren Arbeitsgruppen wurde die zellspezifische Anreicherung von Nanopartikeln in Brustkrebszellen untersucht, die das Antigen HER2 auf ihrer Oberfläche tragen. Die Zellen wurden in vitro mit Partikeln behandelt, die als Ligand den Antikörper Trastuzumab trugen (16). Es konnte nachgewiesen werden, dass dieser Ligand an das zelluläre HER2-Antigen bindet. Nur Nanopartikel, die sowohl mit Arzneistoff beladen waren als auch auf ihrer Oberfläche den passenden Liganden trugen, waren in der Lage, den gebundenen Arzneistoff in den Brustkrebszellen anzureichern und freizusetzen (17). Dies führte letztlich zu einer relativ spezifischen Abtötung von Tumorzellen, die das HER2-Antigen auf ihrer Oberflächen aufweisen, wohingegen »Nichtzielzellen« in deutlich geringerem Maß betroffen waren.

 

Ein einfacher Austausch der Liganden des Partikelsystems ermöglicht es, die Nanopartikel für unterschiedliche Anwendungen maßzuschneidern. So wurde in einem weiteren Projekt die Partikeloberfläche mit dem Liganden Apolipoprotein E (ApoE) ausgestattet. Dieses Protein wird im Körper für den Transport von Cholesterol und Fetten über den Blutstrom auch in das Gehirn genutzt. In einem Tiermodell konnte damit ein Schmerzmittel über die Blut-Hirn-Schranke transportiert werden, das diese physiologische Barriere ohne Transportsystem nicht überwinden kann (18). Diese Ergebnisse wecken Hoffnung auf eine medikamentöse Therapie von Gehirntumoren, die mit etablierten Darreichungsformen bisher nicht möglich ist.

 

In Kooperation mit der pharmazeutischen Industrie werden diese vielversprechenden Ansätze weiter ausgebaut. Dabei wird insbesondere eine weitergehende Erforschung von nanopartikulären Formulierungen auf Basis von antitumoralen Antikörpern angestrebt.

 

Erste Zulassung von der EMEA

 

Nachdem Nanopartikel als Arzneistoffträger seit Mitte der 1970er-Jahre zunehmend erforscht werden, hat mit Abraxane® ein erstes Nanopartikel-Produkt den Weg auf den Markt gefunden. In den USA erhielt die Paclitaxel-Zubereitung 2005 die Zulassung der FDA für die Indikation »Metastasierender Brustkrebs« und wird aktuell im Rahmen einer Zusammenarbeit der Unternehmen Abraxis BioScience Inc. und AstraZeneca vertrieben.

 

Von der European Medicines Agency (EMEA) wurde das Medikament im Januar 2008 zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs bei Patientinnen zugelassen, bei denen die erste Behandlung nicht mehr anschlägt und bei denen eine Standardbehandlung mit einem Anthracyclin nicht geeignet ist (19). Dabei wird der Arzneistoff Paclitaxel in Form von Albumin-stabilisierten Nanopartikeln als wässrige Suspension angewendet. Klinische Studien zeigten signifikante Vorteile im Vergleich zur konventionellen Injektionslösung (20). Eine Begleitmedikation zur Verminderung von Nebenwirkungen war oft nicht nötig. So gelangte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA zu dem Schluss, dass das nanopartikuläre Produkt in der Zweitlinientherapie wirksamer und verträglicher ist als konventionelle Paclitaxel-Arzneimittel.

 

Weitere Anwendungsfelder

 

Außer zum Transport von Arzneistoffen lassen sich Nanostrukturen auch direkt zur Therapie von Krankheiten einsetzen. So können Dendrimere, baumartig verzweigte Makromoleküle, mit spezifischen Eigenschaften synthetisiert werden. Ein Beispiel stellt das Produkt Vivagel® (SPL7013 Gel) dar. Dieses Dendrimer weist antivirale Eigenschaften bei Infektionen mit humanem Immundefizienz-Virus (HIV) und Herpes-simplex-Virus (HSV) auf (21). Es reagiert mit Proteinfragmenten der Virusoberflächen und verhindert dadurch das Eindringen in Zellen.

 

Nanopartikel können weiterhin zur Hyperthermie-Behandlung von soliden Tumoren eingesetzt werden. Hierbei werden magnetische Eisenoxid-haltige Partikel in den Tumor injiziert und das Tumorgewebe dann durch Anlegen eines magnetischen Wechselfelds erwärmt (22). Je nach erzielter Temperatur und Zeitdauer der Temperaturerhöhung werden Tumorzellen dadurch entweder direkt abgetötet oder ihre Sensitivität gegenüber konventioneller Radio- oder Chemotherapie wird gesteigert.

 

Daneben haben sich nanodimensionierte Darreichungsformen bereits in der Diagnostik etabliert. Beispielsweise können mit 99mTechnetium beladene Partikel, die aus kolloidalem Rheniumsulfid (Nanocis®), Schwefel oder Albumin (Nanocoll®) bestehen, für das lymphatische Mapping bei Brustkrebspatientinnen sowie bei malignem Melanom eingesetzt werden (23). Zur Herstellung der Partikel im Krankenhaus werden Fertigkits angeboten. Warum ist »Nano« hier sinnvoll? Nach Injektion in den Bereich des Primärtumors diffundieren die markierten Partikel in das lymphatische System und werden in den tumorbenachbarten Lymphknoten (Wächterlymphknoten) angereichert. Ihre Detektion erfolgt mittels Szintigrafie. Die Größe der eingesetzten Partikel spielt bei der Diffusion und Verteilung und somit für das diagnostische Ergebnis eine große Rolle (24).

 

Bei medizinischen Implantaten hat die Oberflächenstruktur einen erheblichen Einfluss auf die Wechselwirkung mit dem umliegenden Gewebe. Die Strukturierung der Implantatoberfläche im Nanometerbereich (Nanotopografie) kann deren Eigenschaften deutlich modifizieren. So wurde beispielsweise bei nanostrukturierten Zahnimplantaten auf Titanbasis eine signifikant höhere Knochenbildung im Vergleich zu unbeschichteten Implantaten belegt (25).

 

Die Aufzählung nanotechnologischer Anwendungsfelder und Innovationen kann fast beliebig fortgesetzt werden. Fast täglich werden neue Studien zur Anwendung der Nanotechnologie im medizinischen Umfeld veröffentlicht. Betrachtet man alleine den Bereich »Drug Delivery« und erfasst die Anzahl der Veröffentlichung in den zurückliegenden Jahren, so erhält man einen Eindruck von der immensen Innovationskraft in diesem Forschungsgebiet. So führt die Datenbank PubMed (www.pubmed.gov, Stand 12/2008) 1990 zu den Stichworten »Nanopartikel« und »Drug Delivery« genau 13 Veröffentlichungen auf, wohingegen für das Jahr 2008 etwa 1400 Arbeiten gelistet werden.

 

Mit der zunehmenden Verbreitung wachsen auch die Fragen nach der Unbedenklichkeit der neuen Technologie. So taucht der Begriff »Nanotoxizität« in letzter Zeit häufig in den Schlagzeilen und in der Fachliteratur auf (26). Hier stehen vielfach nicht-medizinisch eingesetzte Nanostrukturen im Mittelpunkt. Aber auch pharmazeutisch eingesetzte Trägermaterialien oder deren Abbauprodukte können unerwünschte Reaktionen auslösen.

 

Toxikologische Aspekte

 

Da Nanopartikel aus sehr unterschiedlichen Materialien hergestellt werden, kann es keine allgemeingültigen Aussagen zum Gefährdungspotenzial geben. Dieses ist einerseits von der Applikationsroute und andererseits vom Material selbst abhängig.

 

Was passiert mit dem nanostrukturierten Träger, wenn der Wirkstoff am Zielort abgegeben wurde? Ein Risiko kann beispielsweise auftreten, wenn das Trägermaterial im Gewebe verbleibt, nicht abgebaut wird und auf Dauer die Zellen schädigt. Diese Problematik ist nicht neu und wurde auch in anderen Bereichen beschrieben. Sie tritt zum Beispiel nach Injektionen von Polymerlösungen auf, die hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthalten. Das Polymer wird durch Pinocytose von Makrophagen aufgenommen. Eine Dauerablagerung kann letztendlich zur Bildung von Granulomen führen. Durch Einsatz bioabbaubarer Partikel kann das Problem der Akkumulation umgangen werden.

 

Daneben gibt es weitere mögliche Ursachen für Nanotoxizität. Nanopartikel haben im Verhältnis zu Mikro- oder Makropartikeln eine große Oberfläche. Eine gesteigerte Oberflächenreaktivität kann zu einer erhöhten Toxizität führen. Als Mechanismus wird eine erhöhte Produktion freier Radikale aufgrund der Wechselwirkung des Partikels mit der Zelloberfläche diskutiert (26). So wurde beispielsweise eine größenabhängige Veränderung der Toxizität beim Vergleich von Kupfer-Nanopartikeln (24 nm) und Kupfer-Mikropartikeln (17 µm) beobachtet (27).

 

Milliardenumsätze mit Nanos

 

Die medizinische Nanotechnologie ist nicht nur für die Grundlagenforschung interessant. Auch die kommerziellen Forschungsaktivitäten blühen. Mehr als die Hälfte der über 200 diesbezüglich aktiven Unternehmen streben die Entwicklung von Wirkstoff-Transportsystemen an (28). Der Umsatz mit Nanomedizin-Produkten zum Wirkstofftransport lag 2004 bei 5400 Millionen US-Dollar. Auch an der Entwicklung von Implantaten oder Produkten für die In-vitro-Diagnostik wird intensiv gearbeitet. Es bleibt spannend zu beobachten, welche Nanoformulierungen in Zukunft im Handel erhältlich sein werden.

 

Es ist erklärtes Ziel vieler Entwicklungen, die medizinische Nanotechnologie für das Drug Targeting zu nutzen, um eine für den Patienten optimierte Therapie mit erhöhter Wirksamkeit bei gleichzeitig reduzierten Nebenwirkungen zu erreichen. Das Ideal der zielgerichteten spezifischen Therapie könnte durch die Nanotechnologie in greifbare Nähe rücken.


Literatur

  1. Kreuter, J., Evaluation of nanoparticles as drug-delivery systems I: preparation methods. Pharm. Acta Helv. 58 (1983) 196-209.
  2. Langer, K., et al., Optimization of the preparation process for human serum albumin (HSA) nanoparticles. Int. J. Pharm. 257 (2003) 169-180.
  3. Dreis, S., et al., Preparation, characterisation and maintenance of drug efficacy of doxorubicin-loaded human serum albumin (HSA) nanoparticles. Int. J. Pharm. 341 (2007) 207-214.
  4. Kuntsche, J., Bunjes, H., Influence of preparation conditions and heat treatment on the properties of supercooled smectic cholesteryl myristate nanoparticles. Eur. J. Pharm. Biopharm. 67 (2007) 612-620.
  5. Bunjes, H., Koch, M.H.J., Saturated phospholipids promote crystallization but slow down polymorphic transitions in triglyceride nanoparticles. J. Control. Release 107 (2005) 229-243.
  6. Müller, R. H., et al., Cyclosporine-loaded solid lipid nanoparticles (SLN): Drug-lipid physicochemical interactions and characterization of drug incorporation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 68 (2008) 535-544.
  7. Schäfer, V., et al., Phagocytosis and degradation of human serum albumin microspheres and nanoparticles in human macrophages. J. Microencapsul. 11 (1994) 261-269.
  8. Basu, M. K., Lala, S., Macrophage specific drug delivery in experimental leishmaniasis. Curr. Mol. Med. 4 (2004) 681-689.
  9. Schäfer, V., et al., Influence of HIV-infection on the phagocytic activity of monocytes/macrophages and granulocytes. Clin. Diagn. Virol. 1 (1994) 279-287.
  10. van Vlerken, L. E., Vyas, T. K., Amiji, M. M., Poly(ethylene glycol)-modified nanocarriers for tumor-targeted and intracellular delivery. Pharm. Res. 24 (2007) 1405-1414.
  11. Huang, M., et al., Body distribution and in situ evading of phagocytic uptake by macrophages of long-circulating poly(ethylene glycol) cyanoacrylate-co-n-hexadecyl cyanoacrylate nanoparticles. Acta Pharmacol. Sin. 26 (2005) 1512-1518.
  12. Tröster, S. D., Kreuter, J., Influence of the surface properties of low contact angle surfactants on the body distribution of 14C-poly(methyl methacrylate) nanoparticles. J. Microencapsul. 9 (1992) 19-28.
  13. Moghimi, S. M., Hunter, A. C., Capture of stealth nanoparticles by the body‹s defences. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 18 (2001) 527-550.
  14. Maeda, H., et al., Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J. Control. Release 65 (2000) 271-284.
  15. Nobs, L., et al., Current methods for attaching targeting ligands to liposomes and nanoparticles. J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1980-1992.
  16. Steinhauser, I. M., et al., Effect of trastuzumab-modified antisense oligonucleotide-loaded human serum albumin nanoparticles prepared by heat denaturation. Biomaterials 29 (2008) 4022-4028.
  17. Spänkuch, B., et al., Downregulation of Plk1 expression by receptor-mediated uptake of antisense oligonucleotide-loaded nanoparticles. Neoplasia 10 (2008) 223-234.
  18. Michaelis, K., et al., Covalent linkage of apolipoprotein E to albumin nanoparticles strongly enhances drug transport into the brain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 317 (2006) 1246-1253.
  19. EMEA, Assessment report for Abraxane. Doc.Ref.:EMEA/47053/2008 (2008).
  20. Gradishar, W. J., et al., Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 23 (2005) 7794-7803.
  21. Rupp, R., Rosenthal, S. L., Stanberry, L. R., VivaGel (SPL7013 Gel): a candidate dendrimer-microbicide for the prevention of HIV and HSV infection. Int. J. Nanomedicine 2 (2007) 561-566.
  22. Thiesen, B., Jordan, A., Clinical applications of magnetic nanoparticles for hyperthermia. Int. J. Hyperthermia 24 (2008) 467-474.
  23. Weiss, M., et al., Erste Erfahrungen mit einem neuen Radiopharmakon für die Wächterlymphknoten-Detektion beim malignen Melanom: 99mTc markiertes kolloidales Rheniumsulfid. Nuklearmedizin 43 (2004) 10-15.
  24. Jimenez, I. R., et al., Particle sizes of colloids to be used in sentinel lymph node radiolocalization. Nucl. Med. Commun. 29 (2008) 166-172.
  25. Meirelles, L., et al., Nano hydroxyapatite structures influence early bone formation. J. Biomed. Mater. Res. A 87 (2008) 299-307.
  26. Warheit, D. B., How meaningful are the results of nanotoxicity studies in the absence of adequate material characterization? Toxicol. Sci. 101 (2008) 183-185.
  27. Meng, H., et al., Ultrahigh reactivity provokes nanotoxicity: Explanation of oral toxicity of nano-copper particles. Toxicol. Lett. 175 (2007) 102-110.
  28. Wagner, V., et al., The emerging nanomedicine landscape. Nat. Biotechnol. 24 (2006) 1211-1217.

Die Autoren

Klaus Langer studierte Pharmazie an der Universität Frankfurt am Main und schloss 1996 seine Promotion im Fach Pharmazeutische Technologie ab. Danach beschäftigte er sich als wissenschaftlicher Mitarbeiter mit der Entwicklung proteinbasierter nanostrukturierter Partikelsysteme zum Drug Targeting. Für ein Forschungsprojekt zur Untersuchung der Wechselwirkung dieser Partikel mit Zellsystemen wurde er 2003 mit dem Adolf-Messer-Stiftungspreis ausgezeichnet. 2005 habilitierte sich Dr. Langer im Fach Pharmazeutische Technologie und erhielt 2008 einen Ruf auf den Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Universität Münster. Er arbeitet an der Erforschung nanostrukturierter Trägersysteme für unterschiedliche Arzneistoffgruppen.

 

Rotraut Stephanie Müller studierte Pharmazie an der Universität Mainz. In ihrer Promotionszeit an der Universität Münster beschäftigte sie sich mit Nanopartikeln in Pflanzenextrakten und Wechselwirkungen von pflanzlichen Kolloiden und Arzneistoffen. Seit 2003 arbeitet sie in Münster am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie als Studienrätin im Hochschuldienst. Ein aktueller Forschungsbereich beinhaltet Herstellung und Charakterisierung von nanopartikulären Carrier-Systemen. Technologische Fragestellungen zu kindgerechten Arzneiformen zählen zu den weiteren Interessensgebieten.

 

 

Privatdozent Dr. Klaus Langer

Johann-Wolfgang-Goethe-Universität

Institut für Pharmazeutische Technologie

Max-von-Laue-Straße 9

60438 Frankfurt am Main

k.langer(at)em.uni-frankfurt.de

 

Dr. Rotraut Stephanie Müller

Westfälische Wilhelms-Universität

Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie

Correnstraße 1

48149 Münster

rsmueller(at)uni-muenster.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 04/2009

 

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