Von Bettina Wick-Urban

Patienten mit Phenylketonurie können die Aminosäure Phenylalanin nicht abbauen. Deren Ansammlung im Blut führt zu schweren geistigen Entwicklungsstörungen. Daher müssen die Betroffenen lebenslang eine streng eiweißarme Diät einhalten. Der Arzneistoff Sapropterin (Phenoptin^TM) könnte es diesen Menschen erstmals ermöglichen, eine weitgehend normale Nahrung zu sich zunehmen.

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Sapropterin ist eine synthetische Form von 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4). Tetrahydrobiopterin ist ein Cofaktor des Enzyms Phenylalaninhydroxylase, der deren Aktivität reguliert und katalytisch wirkt.

Im Januar 2007 hatten Biomarin und Merck Serono die für die Zulassung notwendigen Phase-III-Studien erfolgreich abgeschlossen. In den kommenden Monaten soll für Europa und die USA die Zulassung beantragt werden. Mit der Markteinführung ist voraussichtlich 2008 zu rechnen (1).

Bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) weist die Phenylalaninhydroxylase aufgrund von Mutationen im dazugehörigen Gen eine verringerte Aktivität auf. Dadurch kann der Eiweißbaustein Phenylalanin nicht zu Tyrosin hydroxliert werden und akkumuliert im Plasma. Bislang wurden über 400 Mutationen identifiziert, die zu einer verringerten Aktivität des Enzyms führen.

Behandlungsbedürftig ist die autosomal-rezessiv vererbte PKU bei Patienten, deren Phenylalanin-Spiegel im Plasma über 600 µmol/l liegen. Die Behandlung sieht eine streng phenylalanin-arme Diät vor. Erlaubt sind Lebensmittel, die wenig Phenylalanin enthalten, wie Früchte, Gemüse und Brot. Zusätzlich muss ein Phenylalanin-freies Aminosäuregemisch eingenommen werden, um einem Eiweißmangel vorzubeugen. Das Einhalten der Diät bis zum Ende der Pubertät, besser auch im Erwachsenenalter, wird empfohlen. Dabei sollen die Phenylalanin-Plasmaspiegel nach den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) bis zum 10. Lebensjahr bei 42 bis 240 µmol/l (0,7 bis 4 mg/dl), bis zum 16. Lebensjahr bei 42 bis 900 µmol/l (0,7 bis 15 mg/dl) und danach unter 1200 µmol/l (unter 20 mg/dl) liegen (2). Wird die Diät nicht eingehalten, kommt es zu geistigen Entwicklungsstörungen und Hirnschädigungen. Weiterhin können Krampfanfälle, Tremor und kognitive Störungen auftreten.

Wie die  Schädigungen genau ausgelöst werden, ist noch nicht bekannt. Vermutet wird, das Phenylalanin den Aminosäurecarrier in der Blut-Hirn-Schranke für andere Aminosäuren blockiert und dadurch die Protein- beziehungsweise Neurotransmittersynthese im Gehirn hemmt (3).

Höhere Nahrungsmitteltoleranz

Vor allem Kindern und Jugendlichen, die eine striktere Diät als Erwachsene einhalten müssen, könnte Sapropterin ein normaleres Leben ermöglichen. Hinweise darauf gibt eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 90 Kindern im Alter von vier bis 12 Jahren, die eine phenylalanin-arme Diät erhielten. Die Studie dauerte elf Wochen. In der ersten Studienwoche wurden die Kinder daraufhin untersucht, ob sie auf eine Sapropterin-Behandlung ansprechen. 45 Kinder wurden in die eigentliche Studie aufgenommen und erhielten 20 mg/kg pro Tag Sapropterin oder Placebo. Ab der vierten Woche wurde der phenylalanin-armen Diät in steigenden Mengen Phenylalanin zugesetzt, bis zu einer zuvor festgelegten Phenylalanin-Konzentration im Plasma (4).

Sapropterin erhöhte die Toleranz gegenüber Phenylalanin signifikant. So konnte bei den kleinen Patienten die Phenylalaninmenge in der Nahrung auf durchschnittlich 43,8 mg/kg pro Tag verdoppelt werden, ohne dass toxische Plasmaspiegel erreicht wurden. Diese Menge entspricht etwa der Hälfte Phenylalanin, die mit einer normalen Ernährung aufgenommen wird.

Die Substanz war gut verträglich. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren vergleichbar mit denen unter Placebo. Am häufigsten traten Kopf- und Bauchschmerzen sowie Müdigkeit und Durchfall auf.

Nicht bei allen wirksam

Auch bei Jugendlichen und Erwachsenen ist Sapropterin wirksam. In einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 89 Patienten im Alter von acht bis 49 Jahren reduzierte die Substanz die Phenylalanin-Spiegel im Plasma signifikant. Nach der sechswöchigen Behandlung mit einmal täglich 10 mg/kg Sapropterin sanken die Phenylalanin-Konzentrationen im Mittel um 29 Prozent (p < 0,0001), im Vergleich zu einer Steigerung um 3 Prozent in der Placebogruppe. Sapropterin wurde von den Patienten gut vertragen (5).

Jedoch nicht alle Patienten mit PKU sprechen auf Sapropterin an. Aufgrund von Studien wird der Anteil auf 30 bis 50 Prozent geschätzt. Bei Patienten mit einer milden Form der PKU mit Phenylalanin-Spiegeln bis 800 µmol/l liegt der Anteil bei bis zu 70 Prozent. Studienergebnisse lassen vermuten, dass die Gabe des Cofaktors BH4 vor allem dann wirksam ist, wenn Mutationen in den Cofaktorbindungsstellen des Phenylhydroxylase-Gens vorliegen. Ein BH4-Belastungstest kann Auskunft geben, ob ein Patient auf eine Sapropterin-Behandlung anspricht (7, 8, 9).

Für Frauen mit Kinderwunsch stellt die Erkrankung eine besondere Herausforderung dar. Um die Gesundheit des Kindes nicht zu gefährden, muss der Phenylalanin-Plasmaspiegel vor und während der Schwangerschaft zwischen 120 und 360 µmol/l (2 bis 6 mg/dl) liegen. Ansonsten können bei den betroffenen Kindern schwerwiegende Schäden auftreten, wie Zerebralschäden, Mikrozephalien, Gesichtfehlbildungen und Herzfehler. Sapropterin könnte diesen Patientinnen helfen, Phenylalaninspitzen im Plasma abzufangen, wenn die strenge Diät nicht immer konsequent eingehalten wird (2, 6).

Die Studienergebnisse lassen hoffen, dass PKU-Patienten und deren Eltern in Zukunft  der Alltag erleichtert wird. Vor allem Patienten mit einer milden PKU könntenkönnten in den Genuss einer relativ normalen Ernährung kommen und auf die wenig schmeckenden und kostspieligen Aminosäurenmischungen verzichten.