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Frühe Therapie ist wichtig

PHARMAZIE

 
Herpes zoster

Frühe Therapie ist wichtig

von H. Martina Lilie und Sawko W. Wassilew, Krefeld

Herpes zoster ist eine durch das Variczella-zoster-Virus (VZV) hervorgerufene neurodermale Krankheit, die als endogenes Rezidiv einer Primärinfektion definiert wird. Eine frühzeitige antivirale und analgetische Therapie kann den Krankheitsverlauf mildern und Folgeschmerzen vermeiden helfen.

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Herpes zoster tritt ohne saisonale Prävalenz sporadisch auf. Klinisch finden sich typisch segmental angeordnete Effloreszenzen in den sensiblen Innervationsgebieten eines Hirn- oder Spinalnerven. Eine der gefürchtetsten Komplikationen ist der Schmerz. Hierzu zählen der akute und der chronische Schmerz, die postherpetischen Neuralgien (PHN).

Therapieziele sind die Reduktion von Komplikationen wie Virusreplikation, Dissemination (Streuung) und vor allem von Zoster-assoziierten akuten und chronischen Schmerzen, insbesondere postherpetischen Neuralgien. Zur Behandlung stehen verschiedene antivirale Substanzen zur Verfügung. Viele Studien belegen, dass eine frühzeitige Therapie das Risiko und die Dauer der PHN vorwiegend bei älteren Patienten signifikant reduziert. Zudem sollten bei Menschen mit Herpes zoster im Kopfbereich und bei immunsupprimierten Patienten Virustatika in Kombination mit einer adäquaten Schmerztherapie möglichst innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der ersten Hautveränderungen eingesetzt werden.

Zuerst Schmerzen und Kribbeln

Die ersten Symptome sind in der Regel Schmerzen, Dysästhesien (schmerzhafte Missempfindungen, gestörte Oberflächensensibilität), Parästhesien (Fehlempfindungen wie Kribbeln), oberflächliches Brennen, Fieber, Kopfschmerzen und Lymphknotenschwellungen. Ebenso werden Pruritus und intermittierende oder konstante Schmerzen angegeben, lokalisiert in einem oder mehreren von einer hinteren Spinalnervenwurzel innervierten Hautbezirken (Dermatomen) oder diffus. Mehr als 80 Prozent der Patienten haben solche Prodromalsymptome. Sie beginnen meist einige Tage bis zu drei Wochen vor Auftreten der Hautveränderungen.

Der akute Herpes zoster beginnt mit einer unilateralen (einseitigen) Rötung, die in der Regel auf ein bis drei Dermatome begrenzt ist. Danach entwickeln sich makulopapulöse Hautveränderungen. Aus diesen entwickeln sich innerhalb einiger Stunden gruppiert stehende Bläschen, die als Zeichen der Virusreplikation in bis zu fünf Tagen neu auftreten und konfluieren können. Innerhalb von 72 Stunden entstehen meist Pusteln, die über verschiedene Stadien austrocknen, sodass der Zoster nach zwei bis vier Wochen abgeheilt ist.

Narben entstehen in der Regel beim Herpes zoster necroticans und beim hämorrhagischen Zoster. Sie können in Anzahl und Größe variieren. Zudem können für längere Zeit Hypästhesien, Hypalgesien oder Dysästhesien in diesen Narben persistieren. Bei Mitbefall der Schleimhäute finden sich Aphthen, flache Erosionen und Ulzerationen.

Herpes zoster kann in jedem Hautbezirk auftreten, ist aber am häufigsten in den kranialen (am Kopf) und thorakalen (den Brustkorb betreffenden) Segmenten zu finden. In weniger als einem Prozent der Fälle wurde ein bilateraler (zweiseitiger) Befall nachgewiesen.

Akute und chronische Schmerzen

Der Herpes zoster beginnt und endet mit Schmerzen unterschiedlicher Intensität, wobei verschiedene Stadien unterschieden werden:

  • der akute Schmerz vor und während der Hautveränderungen und
  • der chronische Schmerz nach Abheilung der Hautveränderungen.

Unter postherpetischen Neuralgien versteht man persistierende Schmerzen nach einem definierten Zeitintervall. Wann die akute Phase endet und die chronische beginnt, ist strittig. Nach einer neueren Definition wird der Schmerz als Zoster-assoziierter Schmerz (ZAP) vom Beginn bis zum Ende der Erkrankung beschrieben. Er umfasst den Prodromalschmerz, den akuten Schmerz und die postherpetische Neuralgie.

Die akuten Schmerzen, die meist als scharf oder stechend beschrieben werden, sind definiert als Schmerzen vor oder während der Hautveränderungen. Die meisten Patienten leiden unter moderaten bis schweren akuten Schmerzen, die bis zu einem Monat andauern. Während der Hautveränderungen verstärkt sich normalerweise der akute Schmerz und ist langsam regredient, meist parallel zur Abheilung der Hautläsionen. Die chronischen Schmerzen, die PHN, die im Gegensatz zu den akuten Schmerzen meist als brennend beschrieben werden, beginnen normalerweise während der Hautveränderungen, können aber auch erst nach deren Abheilung auftreten.

Die Definition variiert bei verschiedenen Autoren. Typischerweise sind PHN Schmerzen, die drei bis sechs Monate oder länger nach der akuten Infektion persistieren. Die Inzidenz variiert je nach Definition. Chronische Schmerzen treten meist bei älteren, über 50-jährigen Patienten auf. Intensität und Dauer hängen außerdem von der Intensität der Hautveränderungen und der akuten Schmerzen ab. Geschlecht und Rasse beeinflussen die Dauer der Schmerzen nicht, obwohl diese bei den über 50-jährigen Patienten, insbesondere bei Frauen, intensiver sind und deutlich länger anhalten.

Virustatika wirken nicht gleich

Für die Behandlung des Herpes zoster sind in Deutschland verschiedene Virustatika zugelassen: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Brivudin, Foscarnet. Alle Substanzen verkürzen die akute Schmerzphase im Vergleich zu Placebo. Unterschiede bestehen in der Beeinflussung chronisch Zoster-assoziierter Schmerzen, postherpetischer Neuralgien, der Menge und Einnahmehäufigkeit sowie im Preis.

Aciclovir (9-{2-Hydroxyethoxymethyl} guanin) ist ein Nukleosidanalogon. In die mit Varicella-zoster-Viren befallenen Zellen penetriert, wird Aciclovir mit Hilfe des für die Replikation der Viren notwendigen Enzyms Thymidinkinase aktiviert. Durch zelluläre Kinasen umgewandelt, inhibiert Aciclovirtriphosphat die virale DNA.

Der Wirkstoff steht zur intravenösen und zur oralen Applikation zur Verfügung. Wirksamkeit und Sicherheit wurden in verschiedenen placebokontrollierten Studien belegt. Intravenös appliziertes Aciclovir (10 mg/kg KG dreimal täglich über sieben Tage) verkürzt den akuten Schmerz und die Virusausscheidung. Auch Aciclovir oral (800 mg fünfmal täglich für sieben Tage) verkürzt die Abheilungszeit und reduziert die Intensität der akuten Schmerzen, allerdings nur, wenn die Therapie innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Hautveränderungen startet.

Die Auswertung einer Metaanalyse ergab für Aciclovir einen signifikanten Effekt in Bezug auf die Reduktion Zoster-assoziierter Schmerzen. In anderen Studien zeigte sich unter der Therapie jedoch keine reduzierte Dauer der PHN. Auf Grund der nur sehr geringen Bioverfügbarkeit von 20 Prozent bei peroraler Applikation sollte Aciclovir nur intravenös eingesetzt werden. Bei lokaler Anwendung ist es nicht wirksam.

Besser bioverfügbar als Aciclovir

Valaciclovir, ein L-Valyl-Ester von Aciclovir, ist ein Prodrug, das in den Zellen rasch in die Wirksubstanz umgewandelt wird. Es hat eine höhere Bioverfügbarkeit von circa 65 Prozent. In mehreren placebokontrollierten Studien konnte nachgewiesen werden, dass Valaciclovir (1000 mg dreimal täglich) die ZAP reduzieren und okuläre Komplikationen verhindern oder reduzieren kann.

Während die Hautveränderungen bei Valaciclovir in gleicher Weise wie bei Aciclovir abheilten, kamen die Schmerzen in der Valaciclovir-Gruppe um 34 Prozent schneller zur Ruhe als in der Aciclovir-Gruppe. Nach sechs Monaten hatten nur noch 19 Prozent der mit Valaciclovir, aber 26 Prozent der mit Aciclovir behandelten Patienten Schmerzen (p = 0,02).

Das Sicherheitsprofil ist identisch mit dem von Aciclovir. Daher erscheint Valaciclovir für die Therapie besser geeignet, zumal es nur dreimal täglich eingenommen werden muss, insgesamt allerdings sechs Tabletten pro Tag.

Famciclovir ist ein Prodrug von Penciclovir und hat eine Bioverfügbarkeit von circa 77 Prozent bei dreimal täglicher peroraler Einnahme. Die Daten der klinischen Studien sind nicht einheitlich, da unterschiedliche Dosierungen von Famciclovir empfohlen werden. Diese variieren je nach Land: dreimal 500 mg täglich in den USA, dreimal 250 mg in einigen europäischen Ländern und einmal 750 mg in England. In placebokontrollierten Studien zeigte sich eine schnelle Abheilung der Hautläsionen und eine Reduktion der Dauer der Zoster-assoziierten Schmerzen sowie eine Verringerung der PHN bei älteren Patienten.

Brivudin einmal täglich reicht

Brivudin [(e)-5-(2-bromovinyl)-2ëdeoxyuridin] ist ein potentes Virustatikum mit einer extrem hohen und selektiven Aktivität gegen Varicella-zoster- und Herpes-simplex-Viren Typ 1. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Brivudin gegenüber VZV eine höhere antivirale Aktivität aufweist als Aciclovir und Penciclovir. In Deutschland und einigen osteuropäischen Ländern wurde Brivudin mehrere Jahre bei immunkompetenten und immunsupprimierten erwachsenen Patienten in einer Dosierung von viermal 125 mg täglich eingesetzt. Neuere pharmakokinetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Brivudin nicht nur eine lange Plasmahalbwertszeit hat, sondern auch lange in infizierten Zellen persistiert. Daher konnte mittlerweile bewiesen werden, dass eine Einmaldosierung ausreicht. Zwei an mehreren Tausend immunkompetenten Patienten prospektiv, randomisiert und doppelblind durchgeführte Studien ergaben, dass Brivudin 125 mg einmal täglich in Bezug auf akute Zosterschmerzen ebenso wirksam ist wie Famciclovir 250 mg dreimal täglich, dass es aber dem Aciclovir signifikant überlegen ist.

Auch in Bezug auf die chronischen Zosterschmerzen war Brivudin in der genannten Dosierung in einer Post-surveillance-Doppelblindstudie Aciclovir signifikant überlegen. In einer prospektiven randomisierten Doppelblindstudie mit mehr als 2000 Patienten erwies sich Brivudin als gleich effizient wie Famciclovir hinsichtlich der Prävalenz und Dauer der Schmerzen sowie der postzosterischen Neuralgien. Die Verträglichkeit von Brivudin erwies sich bei mehreren Tausend in Studien kontrollierten Patienten als vergleichbar gut wie bei Aciclovir und Famciclovir. Übelkeit und Kopfschmerzen waren die einzigen Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Prozent der Patienten auftraten.

Brivudin darf auf keinen Fall zusammen mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen 5-Fluoropyrimidinen gegeben werden, da es irreversibel das Enzym Dihydro-Pyrimidin-Dehydrogenase (DPD) hemmt, das am Abbau des Zytostatikums 5-FU beteiligt ist. Dies führt zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von 5-FU. Insgesamt bietet Brivudin mit der einmal täglichen Dosierung einen Vorteil gegenüber anderen antiviralen Therapien.

Aciclovir bei Immunsupprimierten

Immunsupprimierte Patienten wie Organtransplantierte, Patienten mit Malignomen oder HIV-Infektion sowie Patienten, die eine immunsuppressive Therapie, Corticosteroide oder Chemotherapien erhalten, haben ein höheres Risiko, einen Herpes zoster mit Komplikationen zu entwickeln. Bislang ist nur Aciclovir für die Therapie des Herpes zoster bei immunsupprimierten Patienten zugelassen, vorzugsweise intravenös. Bei Aciclovir-resistentem VZV kann Foscarnet gegeben werden. Foscarnet ist ein Pyrophosphat-Analogon, das direkt die DNA-Polymerase inhibiert. Auf Grund der niedrigen peroralen Bioverfügbarkeit muss die Substanz intravenös per Infusion mit 120 bis 200 mg/kg KG täglich in zwei bis drei Dosen bis zum Auftreten von renalen Komplikationen appliziert werden. Ist Foscarnet auf Grund von Genmutationen nicht effektiv, gilt Cidofovir als einzige Alternative.

Brivudin, Famciclovir und Valaciclovir sind für die Behandlung immunsupprimierter Patienten nicht zugelassen. Sie zeigen aber positive Effekte auf den Zosterverlauf, was in Einzelfällen dargestellt wurde. Eine zusätzliche oder alleinige Lokaltherapie beeinflusst den Verlauf des Herpes zoster nicht wesentlich. Üblich sind, je nach Stadium der Erkrankung, austrocknende oder Krusten lösende Maßnahmen, zum Beispiel Lösungen, Cremes oder Salben, die Antiseptika enthalten können, um eine Superinfektion zu verhindern.

Schmerztherapie an WHO orientiert

Hinsichtlich der Schmerzbeeinflussung sind die heutigen Virustatika (mit Einschränkung auch Aciclovir) bei gleicher Sicherheit durchaus vergleichbar. Alle genannten Studien haben gezeigt, dass die Therapie des akuten Herpes zoster mit Virustatika günstige Effekte auf Inzidenz und Prävalenz chronischer Zoster-assoziierter Schmerzen hat, diese aber nicht vollständig verhindern kann. Die zusätzliche Gabe von 40 bis 80 mg Prednison initial hatte zwar günstige Effekte auf die Akut-, nicht jedoch auf die chronischen Schmerzen.

Die Schmerztherapie kann sich nach deren Intensität richten, die mittels einer von der WHO empfohlenen Schmerzskala gemessen werden kann. Sie orientiert sich an den WHO-Empfehlungen für chronische Schmerzen in der Onkologie. Sie ist für alle Patienten mit Akutschmerzen hilfreich und wird trotz mangelnder Datenlage von vielen Schmerztherapeuten auch zur Prävention von chronischen Schmerzen empfohlen. Aus diesem Grund sollten auch die akuten Zosterschmerzen und die chronischen, insbesondere die postherpetischen Neuralgien, zusätzlich analgetisch behandelt werden; in erster Linie mit Coanalgetika, die gegen neuropathische Schmerzen wirksam sind. Die Therapie sollte möglichst frühzeitig beginnen, ausreichend hoch dosiert und lange fortgesetzt werden. Wird innerhalb von drei Wochen keine Schmerzfreiheit erreicht, werden interventionelle, schmerztherapeutische Maßnahmen wie Sympathikus- oder Epiduralblockaden empfohlen. Entwickeln sich Neuralgien mit brennenden, einschießenden Schmerzen und Hyperalgesie, sind in der Regel Coanalgetika indiziert. Besonders bewährt haben sich Amitriptylin und Gabapentin.

Bei manchen Patienten gelingt eine Linderung der Neuralgien auch durch die lokale Applikation eines 5-prozentigen Lidocain-haltigen Pflasters (in Deutschland nicht im Handel). Die mehrmals tägliche Applikation von Capsaicin-haltigen Lösungen oder Cremes ist in Bezug auf die Wirksamkeit auf Neuralgien umstritten, führt aber in jedem Fall zu einem lokalen Brennen.

 

Literatur bei den Verfassern

 

Für die Verfasser:
Dr. H. Martina Lilie
Diplom-Gesundheitsökonomin
Klinikum Krefeld, Dermatologische Klinik
Lutherplatz 40
47805 Krefeld
lilie@klinikum-krefeld.de
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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 20/2005

 

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