86 Zytosstatika
Exemestan (Aromasin® Filmtabletten; Pharmacia & Upjohn)
Nach Formestan steht mit Exemestan der zweite steroidale Aromatasehemmer zur Verfügung, der für die Therapie postmenopausaler Frauen mit fortgeschrittenem Mamakarzinom, wenn der Tumor unter antiestrogener Behandlung (zum Beispiel mit Tamoxifen)weiterwächst oder rezidiviert, zugelassen wurde. Damit hat sich die Palette der Hemmstoffe der Aromatase in den letzten Jahren deutlich erweitert. Neben den steroidalen Aromatasehemmern, die am aktiven Zentrum der Aromatase interagieren, verursachen die beiden Vertreter mit Triazolstruktur (Anastrozol, Letrozol) ihre Hemmung über das Cytochrom p 450. Die Aromatase sorgt im peripheren Gewebe für die Umwandlung von Androstendion und Testosteron in Estron und Estradiol. Bei Frauen nach den Wechseljahren liegt hier die Hauptquelle für Estrogene. Wird die Aromatase geblockt, sinken die Estrogenspiegel: ein bewährter Therapieansatz bei hormonabhängig wachsende Tumoren bei postmenopausalen Frauen.
Exemestan, das sich von Androstendion nur durch die Doppelbindung in Position 1 und die Methylengruppe an C-6 unterscheidet, blockiert irreversibel die Substratbindestelle des Enzyms ("Aromatase-Inaktivator"). Die perorale Gabe von 25 mg täglich reduziert die Gesamtaromatase-Aktivität um 98 Prozent; die Plasma-Estrogenspiegel sinken um mehr als 90 Prozent. Die Substanz wird rasch resorbiert. Auf Grund der langen Halbwertszeit von 24 Stunden reicht die einmal tägliche Einnahme, möglichst nach dem Essen, da dadurch die Bioverfügbarkeit um 40 Prozent erhöht wird. Exemestan wird fasz hindert Prozent metabolisiert (Oxidation der Methylengruppe über CYP 3A4 und Reduktion der 17-Ketogruppe).
In einer multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie (EXE 018) erhielten 769 Patientinnen entweder täglich 25 mg Exemestan (n = 366) oder viermal täglich 40 mg Megestrolacetat (n = 403). Die Ansprechrate war etwas höher unter Exemestan als unter Megestrol (15,3 versus 12,4 Prozent). Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 37,4 Prozent erreicht (unter Megestrol 34,6 Prozent). Der Erfolg hielt jedoch unter Exemestan länger an (60,1 versus 49,1 Wochen). Signifikant länger waren die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit (20,3 versus 16,6 Wochen) und die Überlebenszeit. Nach 28,4 Monaten war die Hälfte der Patientinnen unter Megestrolacetat verstorben; dieser Median war in der Exemestan-Gruppe zur Zeit der Datenauswertung noch nicht erreicht. Zudem wurde der neue Wirkstoff besser vertragen. Am häufigsten klagten die Frauen über Hitzewallungen, Übelkeit und Müdigkeit.
|
 |
|
