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Klinisch-pharmakologische Bewertung

Mycophenolatmofetil bei Myasthenia gravis

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Berlin

Mycophenolatmofetil (CellCept®) ist derzeit zur Immunsuppression bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen zugelassen. Weiterhin wird der Arzneistoff als Off-label-Use in zahlreichen weiteren Indikationen angewandt. Auch bei Myasthenia gravis wird der Nutzen des Immunsuppressivums diskutiert.

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Myasthenia gravis pseudoparalytica ist eine sehr heterogene Erkrankung. Neben einer größeren Zahl kongenitaler werden erworbene prä- und postsynaptische Formen unterschieden. Die Auswahl einer geeigneten Therapie durch den erfahrenen Neurologen ist in besonderem Maße nur unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsbildes möglich.

 

Krankheitsbild Myasthenia gravis Die Myasthenia gravis pseudoparalytica ist eine Erkrankung, die durch eine Störung der neuromuskulären Übertragung gekennzeichnet ist. Man geht heute davon aus, dass es sich bei den häufigsten Formen der Myasthenia gravis um eine Autoimmunerkrankung handelt. Bei der Mehrzahl der Patienten werden im Blut Autoantikörper gefunden, die gegen den postsynaptischen nikotinischen Acetylcholinrezeptor an der neuromuskulären Synapse gerichtet sind. Diese blockieren reversibel die Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatte, sodass die kritische Schwelle zur Depolarisation der Muskelmembran nicht mehr regelmäßig erreicht werden kann. Es kommt zu klinisch manifesten Muskellähmungen (1, 12).

Das Kardinalsymptom der Myasthenia gravis ist daher eine abnorme vorzeitige Ermüdung der Muskulatur, wobei besonders okuläre, faciale und pharyngealen Bereiche betroffen sind. Als Komplikationen sind Atem- und Schluckstörungen zu befürchten. Die Symptome sind belastungsabhängig, betreffen funktionell verbundene Muskelgruppen, bessern sich nach Ruhepausen und können im Tagesverlauf zunehmen.

Diagnostik und Einteilung

Der Nachweis von Acetylcholinrezeptor-Antikörpern beziehungsweise von Autoantikörpern gegen die Muskel-spezifische Tyrosin-Kinase (MuSK) im Serum, die Aufhebung der Muskelschwäche durch i.v.-Injektion von Cholinesterasehemmern und die Elektromyographie dienen neben dem klinischen Bild der Diagnosestellung. Nach dem Schweregrad werden fünf Formen unterschieden:

  • Grad I: Okuläre Myasthenie
  • Grad II: Leichtgradige generalisierte Myasthenie
  • Grad III: Mäßiggradige generalisierte Myasthenie
  • Grad IV: Schwere generalisierte Myasthenie
  • Grad V: Intubationsbedürftigkeit

Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der Myasthenia-gravis-Patienten pathologische Veränderungen auf und scheint eine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen. Beim Vorhandensein eines Thymoms spricht man von paraneoplastischer Myasthenie (1).

 

Cholinesterase-Inhibitoren wie Pyridostigmin wirken an der neuromuskulären Synapse. Die meisten Patienten profitieren von der Therapie durch eine Verbesserung der Symptome. Die Thymektomie soll den Autoimmunprozess unterbrechen, immunregulatorische Prozesse unterstützen und somit einen günstigeren Langzeitverlauf ermöglichen. Sie ist bei Verdacht auf Thymushyperplasie und bei Vorliegen eines Thymoms indiziert. Die Thymektomie bei Hyperplasie stellt besonders eine Option für Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-positive Patienten mit generalisierter Schwäche im Alter unter 45 Jahren dar (1).

Glucocorticoide meist unverzichtbar

Da eine Therapie mit Cholinesteraseinhibitoren als Monotherapie nur selten für die meist lebenslange Behandlung ausreicht, ist häufig eine Immunsuppression als zusätzliche Langzeittherapie erforderlich. Eine immunsuppressive Therapie mit verschiedenen Immunsuppressiva soll die Autoantikörperbildung unterdrücken. Bei älteren Patienten und bei Patienten, die auf eine Thymektomie nicht ansprechen, ist ein Glucocorticoid wie beispielsweise (Methyl-)Prednisolon allein oder in Kombination mit Azathioprin Mittel der Wahl. Glucocorticoide sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen und haben eine hohe Ansprechrate von 70 bis 80 Prozent. Im Mittel ist innerhalb von drei Monaten ein therapeutisches Ansprechen zu beobachten. Auch bei nicht-thymomassoziierter rein okulärer Myasthenia gravis ist häufig ein Glucocorticoid wie (Methyl-) Prednisolon effektiv. Die typischen Nebenwirkungen der Glucocorticoide können therapielimitierend sein (1).

Wichtiges Standardmittel Azathioprin

Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben Glucocorticoiden das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum. Es besitzt jedoch wie die meisten anderen Therapeutika keine Zulassung in dieser Indikation. Effektiv ist vor allem eine Kombinationstherapie. Azathioprin hilft Steroide in der Langzeittherapie einzusparen. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen beobachtet. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist der Therapieerfolg erst nach drei bis sechs Monaten zu beurteilen. Bei 10 bis 20 Prozent der Patienten erreicht man mit Azathioprin auch in Kombination mit Glucocorticoiden keine befriedigende Stabilisierung, sodass andere Immunsupressiva eingesetzt werden müssen. Beim abrupten Absetzen kann es akut oder schleichend zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis zur myasthenen Krise kommen. Mögliche myelotoxische Nebenwirkungen müssen vor allem in Kombinationen mit anderen Arzneistoffen sorgsam beobachtet werden. Auf Grund der Hemmung des Abbauweges von Azathioprin über die Xanthinoxidase kommt es zu klinisch relevanten Interaktionen mit Allopurinol. Dosisanpassungen von Azathioprin auf 25 Prozent der Standarddosierung sind dann erforderlich, um myelotoxischen Nebenwirkungen zu begegenen. Auf einen individuell veränderten Metabolismus, insbesondere durch die Thiopurin-S-Methyltransferase, ist vor allem bei auftretenden Nebenwirkungen zu achten. Azathioprin wurde in einigen neueren Studien aus den 90er-Jahren, gegen andere Therapeutika prospektiv untersucht. Bei einigen Patienten konnte die Wirksamkeit bei mehreren Absetz- und Behandlungsversuchen nach Art einer Auslass-Therapiestudie wiederholt belegt werden. Die Indikation besteht heute für mittelschwere und schwere generalisierte Formen. Umstritten ist die Indikation für die ausschließlich okuläre Myasthenie (1, 2).

Ciclosporin-A als Alternative

Mit Ciclosporin-A (CSA) steht eine therapeutische Alternative für die Immunsuppression zur Verfügung, für die zumindest eine kleine, durch ihre Methodik aussagekräftige Studie vorliegt. In ihr wurden 39 Patienten mit Steroid-abhängiger generalisierter Myasthenia gravis randomisiert entweder mit Ciclosporin (5 mg/kg pro Körpergewicht, aufgeteilt in Einzeldosen) oder Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug sechs Monate. Primäre Kriterien für die Effektivität waren quantifizierte Messungen der Muskelstärke, Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-Titer sowie Dosis der Glucocorticoide. Am Ende der Untersuchung wiesen die Patienten in der CSA-Gruppe anhand der primären Zielparameter Muskelstärke (p = 0,004) und Titer (p = 0,01) eine signifikante Verbesserung auf. Jedoch konnte nur tendenziell die Steroiddosis gesenkt werden (p = 0,12) (3).

Im Vergleich zu Azathioprin ist der klinische Wirkungseintritt deutlich rascher und meist innerhalb von vier bis sechs Wochen erkennbar. CSA hat ein breites Nebenwirkungsprofil, wobei neben opportunistischen Infektionen, myelosuppressiven sowie gastrointestinalen, insbesondere nephrotoxische Wirkungen und Hypertonie auftreten können. Ferner sind zahlreiche neurologische Nebenwirkungen zu beobachten (1).

Methotrexat – Mittel der Reserve

Als Medikament der Reserve, um Steroide einzusparen und eine Remission zu erhalten, gilt Methotrexat (MTX). Es kann in Niedrigdosierungen, wie sie bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises Anwendung finden, appliziert werden. Systematische Untersuchungen zur Anwendung bei der Myasthenia gravis liegen für MTX jedoch nach einer aktuellen Einschätzung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie nicht vor. Die Einnahme von Folsäure im Anschluss an die MTX-Gabe kann Nebenwirkungen mildern.

 

Myasthenia gravis als Orphan Disease? Die Myasthenia gravis kommt in allen Altersgruppen vor und wird zunehmend häufiger im höheren Alter diagnostiziert. Die Inzidenz liegt zwischen 0,25 und 2,0 auf 100.000 Einwohner, die Prävalenz variiert zwischen 3 bis 10 pro 100.000. Rund 10 bis 14 Prozent der Fälle sind Kinder im Alter unter 16 Jahren. Da diese Erkrankung somit bei weniger als 5 von 10.000 Personen auftritt und schwer wiegend beziehungsweise tödlich verlaufen kann, erfüllt sie nach der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA die Kriterien zur Einstufung als Orphan Disease. Arzneimittel zur Diagnose, Prävention und Therapie solcher Erkrankungen können als Orphan Drugs anerkannt werden, wenn bislang kein anderes therapeutisch überzeugendes Arzneimittel zugelassen ist oder von einem neuen ein signifikanter Vorteil zu erwarten ist. Der pharmazeutische Unternehmer (PU) wird dann bereits während des Zulassungsverfahren von der Zulassungsbehörde in besonderem Maße unterstützt („protocol assistance“), muss geringere Gebühren entrichten und profitiert insbesondere von einem verlängerten Patentschutz. Damit sollen die ökonomischen Nachteile und das wirtschaftliche Risiko, die eine nur kleine Patientenanzahl mit sich bringt, für den PU ausgeglichen werden. Es wäre wünschenswert, wenn zukünftig dieser Rahmen genutzt würde, um auch für Myasthenia gravis wissenschaftlich möglichst gut dokumentierte und zugelassene Therapien zur Verfügung stellen zu können (1, 27).

 

Cyclophosphamid fiktiv zugelassen

Cyclophosphamid (Endoxan®) ist nach den bestehenden Übergangsvorschriften im Rahmen der Nachzulassung (§ 105 AMG) für „bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten“, zum Beispiel auch bei Myasthenia gravis, in Deutschland fiktiv zugelassen (4, 5). Für die Substanz liegt unseres Wissens nur eine randomisierte Studie, publiziert im Jahre 2002, vor (5). In dieser kleinen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie in Argentinien wurden 23 Myasthenia-gravis-Patienten, im durchschnittlichen Alter von 42,6 (21 bis 65) Jahren, die eine schlechte Krankheitskontrolle oder Steroid-induzierte Nebenwirkungen zeigten, über 12 Monate mit Cyclophosphamid intravenös (n = 12) oder Placebo (n = 11) behandelt. Die gepulste Therapie wurde mit einer Initialdosis Cyclophosphamid von 500 mg/m2 Körperoberfläche begonnen und nach Veränderung der peripheren Muskelstärke oder Nebenwirkungen titriert; insgesamt neun Dosen in 12 Monaten. Cyclophosphamid konnte gegenüber Placebo (p = 0,025) die Muskelstärke nach 12 Monaten statistisch signifikant verbessern. Verbesserungen an der fazio-pharyngealen Muskulatur fielen besonders auf.

In einer kürzlich publizierten Pilotstudie erhielten drei Patienten hoch dosiert Cyclophosphamid (50 mg/kg und Tag intravenös über vier Tage) mit gutem Langzeiterfolg (7).

Die Beachtung der kumulativen Dosis und der Therapiedauer, unter anderem wegen Fertilitätsstörungen und Spätfolgen einschließlich Malignomen, schränkt die Anwendung von Cyclophosphamid in dieser Indikation gerade bei jungen Myasthenia-gravis-Patienten weiter ein. Das Zytostatikum Cyclophosphamid wird nur bei schweren beziehungsweise therapierefraktären Verlaufsformen empfohlen (1).

Wenig Evidenz für Immunsuppressiva

Im Rahmen eines systematischen Cochrane-Reviews wurden immunsuppressive Therapien für multifokale Motorneuropathien verglichen (8). Kontrollierte Studien konnten bislang den Einsatz von Immunglobulin belegen.

Immunsuppressive Substanzen werden jedoch ebenfalls zur Behandlung herangezogen. Im Rahmen dieses systematischen Reviews sollten immunsuppressive Maßnahmen wie Corticosteroide, Plasmapherese, Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Methotrexat und Mycophenolatmofetil sowie Interferon bewertet werden. Es konnten allerdings, unabhängig von der Art der Therapien und der multifokalen Motorneuropathie, keine randomisierten kontrollierten Studien gefunden werden (letzte Ergänzung am 20. Februar 2002).

Allein durch retrospektive oder prospektive Fallstudien werden in Einzelfällen Therapieerfolge dokumentiert. Somit kann keine immunsuppressive Therapie für Motorneuropathien für sich in Anspruch nehmen, durch randomisierte kontrollierte Studien evidenzbasiert abgesichert zu sein. Die Aufgabe eines weiteren Cochrane-Reviews wird es sein, die Wirksamkeit von Immunsuppressiva bei Myasthenia gravis systematisch zu bewerten (9).

Für besondere Fälle

Weiterhin besteht, vor allem bei einer beginnenden myasthenen Krise, die Möglichkeit einer Therapie mit hochdosierten Immunglobulinen. Noch effektiver ist nach Meinung von Experten dann allerdings die Entfernung von Autoantikörpern mit Hilfe der Plasmapherese oder der Immunadsorption (IAD). Weder für die Therapie mit Immunglobulinen noch für die Entfernung von Antikörpern liegen jedoch größere Studien mit überzeugenden Ergebnissen vor. In systematischen Übersichtsarbeiten wird ihr Nutzen als umstritten und nicht abschließend zu bewertend dargestellt (10, 11).

Sind die skizzierten Therapieansätze nicht anwendbar beziehungsweise nicht effektiv, gelten die Myasthenia-gravis-Patienten als therapierefraktär (non-responder). Sie werden versuchsweise in spezialisierten Ambulanzen durch Langzeitintervalltherapie mit Immunglobulinen, IAD, ablativer Cyclophosphamid-Therapie und zunehmend Mycophenolatmofetil (MMF) behandelt. Innerhalb der Gruppe erworbener Myasthenia gravis, die als Orphan Disease anzusehen ist, sind diese therapierefraktären Fälle keine Seltenheit.

Neue monoklonale Antikörper für Patienten mit seronegativer Myasthenia gravis oder Impfstoffe befinden sich im Stadium der Entwicklung und bieten Perspektiven für mögliche zukünftige Behandlungen (12 - 14).

 

Evidenz-basierte Therapie bei seltenen Erkrankungen? Auf Grund der Seltenheit einer Erkrankung, unterschiedlicher Krankheitsverläufe oder verschiedenartiger Vorbehandlungen sind randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit hohen Fallzahlen für manche Indikationen, wie zum Beispiel Myasthenia gravis, nur schwer möglich. So liegen generell für alle immunsuppressiven Therapien in ähnlichen Indikationen Wirksamkeitsbelege allenfalls anhand von Fallberichten oder Fallserien vor. Einerseits erfordert die Schwere der Erkrankung zwar eine rasche und wirksame Therapie, andererseits sind jedoch auf Grund der seltenen und individuell sehr unterschiedlichen Anamnese und Krankheitssituation keine generalisierten Behandlungsoptionen vorhanden. Placebokontrollierte Studien sind ethisch wegen der Schwere der Erkrankung nicht oder nur in Ausnahmefällen (Add-on) vertretbar. Behandlungen außerhalb der zugelassenen Indikationen, für die der behandelnde Arzt die volle Verantwortung tragen muss, sind daher in vielen Fällen unumgänglich (Off-label-Use). Gerade deswegen müssen im Sinne einer Evidenz-basierten Medizin Nutzen und Risiko der Therapie besonders genau bewertet werden. Evidenz-basierte Therapieentscheidungen sind jedoch nicht nur auf Grund großer multizentrischer Studien mit hohen Patientenzahlen (zum Beispiel durch Metaanalysen oder systematische Reviews von RCTs) möglich (Evidenzgrad I). Auch durch kleinere Studien oder letztlich sogar auf Grund von Fallberichten oder Expertenmeinungen (Evidenzgrad IV-V) kann und muss eine Evidenz-basierte Therapieentscheidung getroffen werden, wenn anderes Erkenntnismaterial zum Beispiel bei dieser Erkrankung nicht verfügbar ist oder kaum verfügbar gemacht werden kann.

Nur wenige Arzneimittel sind für die Therapie der Myasthenie zugelassen. Deswegen müssen „Standard“-Behandlungen in der Regel als Off-label-Use erfolgen. Eine Kostenerstattung durch die GKV ist im Einzelfall auch außerhalb zugelassener Indikationen zu rechtfertigen, wenn nach einem Urteil des Bundessozialgerichts (BSG, Urteil vom 19. März 2002, B1KR37/00R) bestimmte Kriterien erfüllt sind. Erstens muss es sich um eine lebensbedrohliche oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende Erkrankung handeln, zweitens muss eine Zulassung entweder in der entsprechenden Indikation absehbar sein, die Behandlung muss in weiten Teilen der Fachkreise unstrittig sein oder die Wirksamkeit muss zumindest in der entsprechenden Indikation wissenschaftlich nachvollziehbar dargelegt sein, drittens dürfen keine zugelassenen Therapiealternativen zur Verfügung stehen und viertens muss die begründete Aussicht bestehen, dass ein Behandlungserfolg im individuellen Fall zu erzielen ist.

 

Mycophenolatmofetil

Therapeutische Vorteile

Mycophenolatmofetil ist besonders bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit von Azathioprin eine Alternative. Die Substanz hat nach Ansicht der Deutschen Gesellschaft für Neurologie gegenüber Azathioprin einige pharmakologische Vorteile: es besteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der Thiopurin-S-Methyltransferase und die Substanz hat eine geringere Hepatotoxizität. Mycophenolatmofetil ist allerdings stärker myelotoxisch als Azathioprin. Während andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin ein breites Nebenwirkungsspektrum besitzen, sind Diarrhö und hämolytische Anämie die wichtigsten Nebenwirkungen von Mycophenolatmofetil (1).

Pharmakologie

Mycophenolatmofetil ist ein Antimetabolit. Es hemmt selektiv, nicht kompetitiv und reversibel die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und damit die de-novo-Biosynthese von Guanosin-Nucleotiden. Nur für T- und B-Lymphozyten ist eine de-novo-Biosynthese notwendig; andere Zellen besitzen Stoffwechselwege zur Wiederverwendung der Guanosin-Nucleotide. Deswegen wirkt Mycophenolatmofetil vorwiegend auf Lymphozyten hemmend und unterdrückt dadurch Immunreaktionen (1).

Indikationen

Mycophenolatmofetil wird parenteral oder peroral vor allem in Kombination mit Corticoiden und Ciclosporin zur Immunsuppression bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen eingesetzt. Neben diesen zugelassenen Indikationsgebieten findet das Immunsuppressivum auch bei Transplantationen von Knochenmark oder Pankreas Anwendung. Außerdem erfolgt bei verschiedenen Erkrankungen der Haut, des Darms, der Nieren oder Bronchien, bei Tumor- oder rheumatoiden Erkrankungen eine Anwendung im Rahmen eines Therapieversuchs. Auch Myasthenia gravis stellt ein Anwendungsgebiet im Sinne dieses Off-label-Use dar (15 - 18, 9, 19, 20).

Anwendung bei Myasthenie

Die initiale Dosierung von zweimal 500 mg pro Tag wird nach 14 Tagen auf zweimal 1000 mg pro Tag gesteigert. Dosierungen von 1000 bis 2000 mg Mycophenolatmofetil pro Tag wurden im Allgemeinen von Patienten mit Myasthenia gravis gut vertragen. Die Zeit bis zum Wirkeintritt beträgt durchschnittlich zwei Wochen bis vier Monate. Dieses vergleichsweise rasche Ansprechen und eine relativ gute Verträglichkeit können sich als Vorzüge erweisen (1).

Klinische Untersuchungen

Offene Studie an 12 Patienten

In einer offenen Studie (18) erhielten 12 Patienten mit Myasthenia gravis im Alter von 18 bis 80 Jahren sechs Monate 1 g Mycophenolatmofetil alle 12 Stunden. Die Patienten wurden in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt:

  1. Die Patienten litten unter refraktärer Myasthenia gravis, die nach klinischen, elektrophysiologischen und pharmakologischen Kriterien diagnostiziert wurde (7 Patienten).
  2. Die Patienten wurden mindestens über acht Monate mit Glucocorticoiden behandelt. Die klinische Symptomatik beziehungsweise die Nebenwirkungen des Glucocorticoids erforderten jedoch eine zusätzliche immunsuppressive Therapie (5 Patienten).

Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin (IVIg) war bis drei Monate vor Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Fünf der Patienten waren Frauen. 11 Patienten hatten sich 7 Monate bis 42 Jahre (im Mittel 16 Jahre) zuvor einer Thymektomie unterzogen. Die Dauer der Myasthenia gravis variierte von 7 Monaten bis 47 Jahren (im Mittel 19 Jahre). Damit war das Patientenkollektiv sehr heterogen zusammengesetzt.

Zielparameter war in Gruppe 1 eine Reduktion um mindestens 3 Punkte auf einer definierten Myasthenia-gravis-Scoreskala und eine Reduktion um mindestens 2 Punkte in einem manuellen Muskeltest. Als Zielparameter in Gruppe 2 war eine Reduktion von mindestens 50 Prozent der Glucocorticoiddosis festgelegt. Acht Patienten (67 Prozent) zeigten nach den primären Zielparametern eine Verbesserung. Die Verbesserung der Symptomatik war bereits zwischen zwei Wochen und zwei Monaten zu beobachten und persistierte über die sechs Monate der Studie. Bei den restlichen drei Patienten waren nur Verbesserungen entweder im Scorewert oder im Muskeltest zu verzeichnen. Ein Patient zeigte eine Verschlechterung. Von den elf Patienten, die Prednisolon zu Beginn der Mycophenolatmofetil-Behandlung eingenommen hatten, konnten acht die Corticoiddosis ohne klinische Verschlechterung vermindern. Auch bei Ciclosporin konnten teilweise Dosisverminderungen um bis zu 50 Prozent vorgenommen werden.

Es wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet; alle Patienten vertrugen die Medikation gut.

Retrospektive Auswertung

In einer weiteren Untersuchung (21) wurden insgesamt 38 Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt worden waren, retrospektiv ausgewertet. Die Patienten nahmen 1 g Mycophenolatmofetil zweimal täglich peroral über durchschnittlich 12 Monate (3 - 36 Monate) ein. Der Einsatz von Mycophenolatmofetil erfolgte entweder als Add-on-Therapie bei der Behandlung einer Autoimmunerkrankung oder als steroidsparende Zusatzmedikation. 35 Patienten erhielten weitere immunmodulierende Therapien wie Corticosteroide, Azathioprin, Ciclosporin, Methotrexat, Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin. Vier Patienten erhielten ausschließlich Mycophenolatmofetil. 15 Myasthenia-gravis-Patienten hatten sich außerdem einer Thymektomie unterzogen. Die Verbesserungen waren entweder als Verbesserungen in funktionellen Tests oder durch eine Reduktion der Steroiddosis von mindestens 10 mg pro Tag vorab definiert. 24 der 38 Patienten profitierten nach diesen Kriterien von der Behandlung. Die mittlere Zeit bis zur Verbesserung betrug fünf Monate (2 - 12 Monate).

Die Patienten mit Myasthenia gravis bildeten mit 32 die größte Gruppe. Bei 69 Prozent der Myasthenia-gravis-Patienten konnte unter Mycophenolatmofetil eine klinische Verbesserung erreicht werden. Dies schloss drei Patienten ein, die Mycophenolatmofetil als die einzige immunsuppressive Medikation erhielten. Die zusätzliche Gabe von Mycophenolatmofetil erlaubte eine Reduktion der Steroiddosierung um die Hälfte und verbesserte die funktionellen Parameter bei 59 Prozent der Patienten. Bei zehn Patienten, die Mycophenolatmofetil für eine durchschnittliche Dauer von acht Monaten (3 - 7 Monate) einnahmen, konnte keine klinische Besserung erreicht werden. Diese Patienten nahmen jedoch weiterhin Mycophenolatmofetil ein und wurden im Follow-up beobachtet, um ein möglicherweise verzögertes Ansprechen erkennen zu können. Denn die Myasthenia-gravis-Patienten, die von einer Behandlung mit Mycophenolatmofetil profitierten, nahmen dieses in der Regel länger ein (13 gegenüber 8 Monate), als diejenigen, die keinen Benefit zeigten. Die Patienten die eine höhere Response zeigten, hatten eine Diagnose von Myasthenia gravis, die für eine kürzere Zeit bestand (im Mittel 7,5 gegenüber 14 Jahre).

In refraktären Einzelfällen

In einem Fallbericht wird die erfolgreiche Anwendung von 500 mg Mycophenolatmofetil dreimal täglich und 25 mg Prednisolon täglich bei einer 26-jährigen Frau, die wegen therapieresistenter Myasthenia gravis in Behandlung war, beschrieben (22). Mit 14 Jahren wurde die Diagnose einer Myasthenia gravis gestellt und verschiedene Dosen von Pyridostigmin angewandt. Nach einer cholinergen Krise wurde Pyridostigmin abgesetzt und durch Prednison 30 mg pro Tag ersetzt. Außerdem wurde eine Thymektomie durchgeführt. Wegen der Muskelschwäche zeigte die Frau Schwierigkeiten beim Kauen, Schlucken und Atmen. Über die Jahre wurden Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Immunglobuline, erhöhte Dosierungen Prednisolon und Plasmapherese mit geringem Erfolg ausprobiert, wobei verschiedenste Nebenwirkungen auftraten. Als ein Regime mit Ciclosporin, Pyridostigmin und Prednison den Kreatininwert bis auf 1,5 mg/dl ansteigen ließ, wurde Ciclosporin abgesetzt und 500 mg Mycophenolatmofetil dreimal täglich angesetzt. Innerhalb von fünf Tagen besserte sich ihr Zustand und die Behandlung mit Pyridostigmin konnte beendet werden. Durch die Therapie mit Mycophenolatmofetil und Prednison konnten Kurzatmigkeit, Muskelschwäche und Kreatininwert verbessert werden. Die Prednisolondosierung wurde bis auf 25 mg pro Tag reduziert. Weitere Hospitalisierung oder Plasmapherese waren nicht erforderlich.

Weitere Fallberichte stellen unter anderem einen Patienten mit Myasthenia gravis vor, der den Autoren zufolge einen deutlichen klinischen Nutzen auf eine Therapie mit Mycophenolatmofetil gezeigt hatte. Dies konnte in einer Reihe von Messungen der Muskelleistungsfähigkeit und -ermüdung bestimmt werden. Der Patient wies in der Anamnese entweder Nebenwirkungen oder eine suboptimale Response auf andere bei Myasthenia gravis angewandte Immunsuppressiva auf. Mycophenolatmofetil wurde in Kombination mit Ciclosporin und Prednison angewandt und erlaubte eine signifikante Reduktion dieser Immunsuppressiva. Außer einer Dosis-abhängigen reversiblen hämolytischen Anämie bei einem Patienten wird nicht von schweren Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Mycophenolatmofetil bei Myasthenia gravis berichtet (23, 24).

Evidenz durch Fallserien

Eine aktuelle Veröffentlichung stellt eine retrospektive Analyse der Anwendung von Mycophenolatmofetil bei einer größeren Anzahl Patienten mit Myasthenia gravis vor (25). Anhand des MGFA Postinterventional Status (PIS) wurde die Wirksamkeit bewertet. Mycophenolatmofetil wurde 50 Männern und 62 Frauen im Alter von 12 bis 86 Jahren (Mittelwert 53) verschrieben. Die Indikationsstellung für Mycophenolatmofetil erfolgte entweder als initiales oder einziges Arzneimittel (28), bei refraktärer Myasthenia gravis (5) und als Add-on oder steroidsparende Medikation (79). Von den 112 Patienten, die Mycophenolatmofetil verschrieben bekommen hatten, nahmen zwei das Arzneimittel überhaupt nicht ein, 18 für weniger als drei Monate. Die verbleibenden 92 nahmen Mycophenolatmofetil für bis zu 45 Monate (Mittelwert 14,3). Der PIS bei der letzten Konsultation während der Einnahme von Mycophenolatmofetil konnte noch bei folgenden Patienten ermittelt werden: Er war verschlechtert bei 2, unverändert bei 23, verbessert bei 28 und ging mit minimalen Manifestationen bei 34 sowie mit pharmakologischen Remissionen bei 5 Patienten einher. Thymektomie innerhalb der letzten 12 Monate könnte zu der Verbesserung bei drei Patienten beigetragen haben. Ein Versagen der Therapie schien nicht mit der Schwere oder Dauer der Erkrankung korreliert zu sein.

Außerdem wurden ein quantitativer Myasthenia-gravis-Score (QMG) und ein Myasthenia-gravis-spezifischer Handmuskeltest (MMT) durchgeführt. Im Mittel betrugen die QMG- und MMT-Scores vor Mycophenolat und bei der letzten Konsultation 11,3 : 8,2 und 12,8 : 7,9. Die mittlere Prednisondosis vor und nach Mycophenolat-Behandlung betrug 32,3 mg/48 h versus 19,8 mg/48 h. Über subjektive Verbesserungen wurde bereits nach zwei Wochen berichtet. Die Zeit bis zu objektiven Verbesserungen betrug im Mittel 10,7 Wochen. Maximale klinische Verbesserungen wurden zwischen vier Wochen und 23 Monaten (Mittelwert 26 Wochen) beobachtet. Nebenwirkungen traten bei 31 Patienten (28 Prozent) auf. Unter anderem wurde von gastrointestinalen Beschwerden, grippeähnlichen Symptomen, Hitzewallungen, Hautrötung, Tremor, Schlaflosigkeit, Infektionen, Myalgien, Kopfschmerzen, transienter Anämie, Knöchelschmerzen und Schwellung, Schwindel oder Sehstörungen berichtet. Bei 30 Patienten wurde Mycophenolat abgesetzt, bei neun wegen Nebenwirkungen, bei 18 wegen inadäquater oder keiner Response und bei drei wegen mangelnder Compliance. In dieser großen Fallserie konnte bei 73 Prozent der Myasthenia-gravis-Patienten eine Verbesserung durch die Mycophenolat-Therapie beobachtet werden. Erste Verbesserungen konnten in 88 Prozent dieser Fälle innerhalb von 16 Wochen erreicht werden.

Erste randomisierte Studie

Eine erste kleine, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Mycophenolatmofetil bei Patienten mit suboptimal kontrollierter, aber stabiler und eindeutig diagnostizierter Myasthenia gravis wurde kürzlich publiziert (20). Eine gleichzeitige Therapie mit Pyridostigmin, Prednison oder Ciclosporin war nach den Einschlusskriterien erlaubt, diejenige mit Azathioprin, Plasmapherese oder i.v.-Immunglobulinen hingegen nicht. 14 von 18 Patienten konnten alle Einschlusskriterien erfüllen und wurden auf die Verumgruppe (zweimal täglich 1 g Mycophenolatmofetil, n = 7) beziehungsweise Placebogruppe (n = 7) randomisiert und über fünf Monate behandelt. Primäres Wirksamkeitskriterium war die Veränderung des „Quantitative Myasthenia gravis (QMG)-Scores“ im Vergleich zur Ausgangslage (intention-to-treat). Die Patienten in der Mycophenolatmofetilgruppe zeigten eine tendenzielle Verbesserung von im Mittel 2,86 QMG-Punkten (bei 4 verbessert, bei 2 unverändert, und eine Patientin wurde nach 27 Tagen auf Grund Versagens der Therapie aus der Studie genommen und mit Plasmapherese behandelt) im Vergleich zu 0,29 in der Placebogruppe (p = 0,30). Verbesserungen im Vergleich zur Baseline bei Sekundärparametern wie manueller Muskeltest (MMT-Score, p = 0,10), Ausmaß der single-fiber Elektromyographie (SFEMG) Abnormalitäten (p = 0,03) und Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörpertiter (p = 0,52), schienen in der Mycophenolatmofetilgruppe ausgeprägter zu sein als unter Placebo. Während die positiven Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörpertiter bei drei der Patienten durch Mycophenolatmofetil negativ konvertierten, konnte dies bei keinem Patienten unter Placebo beobachtet werden. Während alle sechs Patienten unter Mycophenolatmofetil eine Verbesserung in der SFEMG zeigten, war dies nur bei einem Patienten unter Placebo der Fall. Während drei Patienten unter Mycophenolatmofetil eine Verbesserung um 3 oder mehr QMG-Punkte zeigten, war dies nur bei zwei Patienten unter Placebo der Fall. Schwere Nebenwirkungen wurden unter Mycophenolat nicht beobachtet. Diarrhö, Schlaflosigkeit und Infekte des Urogenitaltraktes traten allerdings nur unter Mycophenolatmofetil auf.

Weitere Untersuchungen liegen als Abstract vor (19, 26).

Zusammenfassung

Die für Mycophenolatmofetil bereits bisher publizierten Daten aus Fallserien und kleinen Studien belegen, dass positive Anzeichen für eine Wirksamkeit auf funktionelle Parameter und Funktionen bei Myasthenia gravis bestehen. Hinzu kommt die bereits vorliegende klinische Langzeiterfahrung. Vor allem eine Reduktion der mit Nebenwirkungen einhergehenden oralen Glucocorticoide und das Ansprechen bei unter anderen Therapien refraktären Patienten können eine Therapie mit Mycophenolatmofetil rechtfertigen. Aktuelle Reviews und Therapieempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sehen in Mycophenolatmofetil eine dem Stand der Wissenschaft entsprechende Therapieoption bei fehlendem Ansprechen oder Unverträglichkeiten insbesondere auf Azathioprin oder zur Reduktion eines Glucocorticoids bei entsprechenden intolerablen Nebenwirkungen.

Myasthenia gravis beeinträchtigt die Lebensqualität nachhaltig und kann zum Tode führen. In ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nach den Kriterien des derzeit gültigen Arzneimittelgesetzes (AMG) regulär zugelassene oder nach aktuell gültigen Anforderungen an randomisierte klinische Prüfungen untersuchte Arzneimittel stehen unseres Wissens für diese Indikation derzeit nicht zur Verfügung. Cyclophosphamid (Endoxan®) ist in Deutschland fiktiv zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen (18), das heißt, eine Nachzulassung ist bisher nicht erfolgt (4). Für Cyclophosphamid liegt eine kleine randomisierte Studie vor. Cyclophosphamid sollte auch auf Grund von schwer wiegenden Nebenwirkungen kritischen Fällen, nach klinischer Abwägung durch den erfahrenen Neurologen, vorbehalten bleiben und darf – nur auf Grund des Zulassungsstatus in Deutschland – nicht generell als therapeutische Alternative zu Mycophenolatmofetil betrachtet werden (1, 13, 14, 25). Eine Aufbereitungsmonographie wurde weder für Cyclophosphamid noch für Azathioprin publiziert; beide sind in den USA nicht für die Myasthenia gravis zugelassen (16).

Weitere klinische Studien zur Behandlung der Myasthenie – unter anderem mit Immunsuppressiva –, zum Beispiel auch im Rahmen eines Orphan-drug-Status, wären zur Absicherungen bisheriger und zur Gewinnung neuer Erkenntnisse wünschenswert.

 

Fazit Auf Grund der Schwere der Erkrankung Myasthenia gravis und der begrenzten, meist nicht besser dokumentierten Therapieoptionen, ist der Einsatz von Mycophenolatmofetil, sofern ein Patient auf andere Maßnahmen, wie Azathioprin und Glucocorticoide, unzureichend anspricht oder unter diesen erhebliche Nebenwirkungen aufweist und in einem überschaubaren Zeitraum von einigen Monaten eine Response auf Mycophenolatmofetil zeigt, eine gerechtfertigte Therapie.

 

Literatur

  1. Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Myasthenia gravis., 2. überarbeitete und erweiterte Auflage 2003.
  2. Toyka, K.V. et al., Therapeutischer Stellenwert von Azathioprin bei der Behandlung der Myasthenia gravis. Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Akt. Neurol. 30 (2003) 1 - 2
  3. Tindall, R.S. et al., A clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 681 (1993) 539 - 551.
  4. DIMDI: AMIS – öffentlicher Teil, Stand 31. Oktober 2003.
  5. Fachinformation Endoxan®, Baxter, Stand: Januar 2002.
  6. De Feo, L.G. et al., Use of intravenous pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve 26 (2002) 31 - 36.
  7. Drachman, D.B. et al., Treatment of refractory myasthenia: “Rebooting” with high-dose cyclophosphamide. Ann. Neurol. 53 (2003) 29 - 34.
  8. Umapathi, T. et al., Immunosuppressive treatment for multifocal motorneuropathy (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2003 (Rev. 2 [2002] CD 003217).
  9. Schneider, C. et al., Immunosuppressive agents for myasthenia gravis (Protocol for a Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2003.
  10. Gajdos, P. et al., Plasma exchange for myasthenia gravis (Cochrane Methodology Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
  11. Gajdos, P. et al., Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis (Cochrane Methodology Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
  12. Pschyrembel - Klinisches Wörterbuch. Walter-de-Gruyter-Verlag Berlin. 259. Auflage, 2001.
  13. Newsom-Davis, J., Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Semin. Neurol. 23 (2003) 191 - 198.
  14. Ciafaloni, E. und Sanders, D. B., Advances in myasthenia gravis. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2 (2002) 89 - 95.
  15. Fachinformation CellCept®, Roche, Stand Oktober 2002.
  16. Micromedex®, Drugdex®, Healthcare Series Vol. 118 expires 12/2003.
  17. Behrend, M. et al. Long-term experience with mycophenolate mofetil in the prevention of renal allograft rejection. Transplant. Proc. 29 (1997) 2927 - 2929.
  18. Ciafaloni, E. et al., Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis. An open- label pilot study. Neurology 56 (2001) 97 - 99.
  19. Cos, L., et al. Mycophenolate mofetil (MyM) is safe and well tolerated in myasthenia gravis (MG). Neurology 54, Suppl. 3 (2000) A 137.
  20. Meriggioli, M. N. et al., Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis. A double-blind, placebo-controlled pilot study. Ann. N.Y. Acad. Sci. 998 (2003) 494 - 499.
  21. Chaudhry, V. et al., Mycophenolate mofetil: A safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 56 (2001) 94 - 96.
  22. Hauser, R.A. et al., Successful treatment of a patient with severe refractory myasthenia gravis using mycophenolate mofetil. Neurology 51 (1998) 912 - 913.
  23. Meriggioli, M. N. und Rowin, J., Treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil: a case report. Muscle Nerve 23 (2000) 1287 - 1289.
  24. Schneider, C., et al., Mycophenolate mofetil in the therapy of severe myasthenia gravis. Eur. Neurol. 46 (2001) 79 - 82.
  25. Ciafaloni, E. et al., Mycophenolate mofetil (MM) for Myasthenia gravis (MG): A large retrospective analysis. Neurology 60, 5 Suppl. 1 (2003) A418.
  26. Schneider, C. et al., Mycophenolate mofetil for long-term immunotherapy of severe myasthenia gravis. J. Neurol. Suppl. 3 (2000) III/44.
  27. Committee for orphan medicinal products (COMP), Points to consider on the calculation and reporting of the prevalence of a condition for orphan designation. EMEA, COMP/436/01, 21. November 2001.

 

Dank: Herrn Professor Dr. R. W. C. Janzen, Chefarzt der Neurologischen Klinik, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main, danken wir sehr herzlich für die Durchsicht des Manuskriptes und für wertvolle Hinweise.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche
Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

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Beitrag erschienen in Ausgabe 18/2004

 

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