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Ausgangsstoff für lebenswichtige Arzneimittel

PHARMAZIE

 
Humanes Blutplasma

Ausgangsstoff für lebenswichtige Arzneimittel

von Brigitte M. Gensthaler, München

Zwar besteht Plasma – der flüssige Anteil des Blutes – zu mehr als 90 Prozent aus Wasser, doch ist der Rest höchst wertvoll. Er enthält Gerinnungsfaktoren, Immunglobuline, Albumin und viele andere Proteine. Plasmaderivate werden bei schweren Mangelerkrankungen substituiert und retten in der Intensiv- und Notfallmedizin viele Leben.

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Der Begriff Blutspende ist den meisten Menschen vertraut. Weniger bekannt dagegen ist die Plasmaspende. Bei der Plasmapherese wird dem Spender Blut abgenommen, die festen Blutbestandteile werden unmittelbar danach abgetrennt und dem Spender wieder zugeführt. Nur das flüssige Plasma mit den darin gelösten Proteinen wird zurückbehalten und sofort tiefgefroren. Bei jeder Plasmapherese, die rund 40 Minuten dauert, resultieren etwa 0,75 Liter der blass gelben Flüssigkeit. Innerhalb von zwei bis drei Tagen kann ein gesunder Körper den Verlust ausgleichen.

Die über 120 verschiedenen Eiweißstoffe im Plasma haben lebenswichtige Funktionen, zum Beispiel bei der Blutgerinnung oder Infektabwehr. Rund 20 verschiedene Proteine werden derzeit aus Plasma gewonnen, erklärte Dr. Frank Niemann, Leiter der Gesundheitspolitik bei Aventis Behring und Vorsitzender der AGP (siehe Kasten), bei einem Presseworkshop in München. Bei der so genannten Kuppelproduktion gewinnt man besonders viele therapeutisch nutzbare Proteine aus dem gleichen Rohstoff.

 

AGP in Deutschland Die Arbeitsgemeinschaft Plasmaderivate herstellender Unternehmen, kurz AGP, ist ein Zusammenschluss von sieben in Deutschland tätigen Unternehmen, die Plasmaderivate und deren rekombinante Analoga produzieren oder vertreiben. Ihr gehören die Firmen Aventis Behring, Baxter, Bayer, Biotest, Grifols, Octapharma und ZLB an. Als Mitglied in der Plasma Protein Therapeutics Association (PPTA) ist die AGP auf europäischer und internationaler Ebene aktiv. Ziel der Arbeitsgemeinschaft ist es, so der Vorsitzende Dr. Frank Niemann, die Versorgung der Bevölkerung mit Plasmapräparaten sicher zu stellen. Die AGP arbeitet mit Behörden, öffentlichen Institutionen, Fachgesellschaften und Patientenorganisationen zusammen.

 

Die Proteine werden – je nach zu behandelndem Krankheitsbild – einzeln oder unterschiedlich kombiniert verabreicht (Kasten). Dadurch entstehen rund 60 verschiedene Handelspräparate. Ein Teil der Proteine wird gentechnisch hergestellt. Bei Immunglobulinen jedoch gibt es laut Niemann bislang „keine Alternative“ zu den Arzneimitteln aus Humanplasma, einem „kostbaren Rohstoff von freiwilligen, gesunden Spendern“.

 

In Deutschland verfügbare Plasmaproteine
  • Alpha-1-Proteinaseinhibitor (human)
  • Antithrombin III
  • C1-Esterase-Inhibitor
  • Gerinnungsfaktoren
    - VII (rekombinant)
    - VIII (rekombinant, human)
    - IX (rekombinant, human)
    - XIII (human)
  • Fibrinkleber
  • Fibrinogen (human)
  • Humanalbumin
  • Immunglobuline (polyvalent)
  • Hyperimmunglobuline: Antikörper zum Schutz vor Rhesus-Unverträglichkeit, gegen Cytomegalievirus, FSME, Hepatitis-B-Virus, Tetanus, Tollwut, Varicella-zoster-Virus
  • Protein C
  • Prothrombin-Komplex (PPSB)
  • Übersicht nach Angaben der Arbeitsgemeinschaft Plasmaderivate herstellender Unternehmen (AGP)

     

    Blutgerinnung gestört

    Wird auf Grund eines Gendefekts ein bestimmtes Protein, zum Beispiel aus der Blutgerinnungskaskade, nicht gebildet, können lebensbedrohende Krankheiten resultieren. Das fehlende Eiweiß zu substituieren, ist meist die einzige therapeutische Option, sagte Professor Dr. Dr. Eckhard Nagel, Transplantationsmediziner und Direktor des Instituts für Medizinmanagement und Gesundheitswissenschaften der Universität Bayreuth. „Diese Arzneimittel sind aus medizinischer Notwendigkeit unverzichtbar.“

    Bekanntestes Beispiel und größter Einsatzbereich von Plasmapräparaten sind Hämophilien (Bluterkrankheit). In Deutschland leben etwa 8000 betroffene Patienten, fast nur Männer. Fehlt der Gerinnungsfaktor VIII, spricht man von Hämophilie A, von der etwa 7000 Menschen betroffen sind. Weitaus seltener ist der Faktor IX gestört (Hämophilie B). Die Patienten leiden an mangelnder Gerinnung und erhöhter Blutungsneigung und sind dabei der Gefahr des Verblutens ausgesetzt. Etwa 1 Prozent werden als schwere Bluter eingestuft, bei denen der Lebenssaft nach kleinsten Verletzungen oder auch spontan kaum stillbar in Gelenke, Muskeln und innere Organe rinnt. Die Faktoren können als Konzentrat generell substituiert oder bei Bedarf, wie vor Operationen, bei Verletzungen oder zur Prävention, beispielsweise vor dem Sport, gegeben werden.

    Faktor VIII ist im Blut an ein Trägerprotein, den von-Willebrand-Faktor gekoppelt. Ist dieser Schutzfaktor nicht intakt, steigt ebenfalls die Blutungsneigung (von-Willebrand-Syndrom). Von 10.000 Patienten in Deutschland mit klinischen Symptomen sind etwa 80 schwer krank, sagte Nagel. Oft werde die Krankheit jedoch gar nicht erkannt, da sie nicht voll ausgeprägt ist. Gerinnungsfaktor XIII und Fibrinkleber, eine Art Zweikomponentenkleber aus natürlichen Proteinen, werden unter anderem zur Wundversorgung und -heilung in der Chirurgie eingesetzt.

    Antithrombin III ist der zentrale Hemmstoff in der Gerinnungskaskade. Seine Gabe stoppt eine unerwünschte Aktivierung des Blutgerinnungssystems, die zum Beispiel bei schweren Unfällen mit großen Blutverlusten und ernsten Infektionen auftreten und zum Tod führen kann. Auch bei angeborenem Mangel an Antithrombin III und bei Patienten mit verstärkter Thromboseneigung (Thrombophilie) kann der Faktor substituiert werden.

    Klassiker: Humanalbumin

    Eines der ersten Plasmaproteine, die therapeutisch genutzt wurden, ist Humanalbumin. Albumine dienen als „Volumengeber“ bei großen Blut- und Flüssigkeitsverlusten, zum Beispiel bei Operationen, Unfällen oder großflächigen Verbrennungen, erklärte der Mediziner. Durch seine Wasser bindenden Eigenschaften stabilisiert Albumin den Kreislauf; außerdem kann es Eiweißverluste ausgleichen.

    Auch Immunglobuline sind „Klassiker“ in der Medizin. Sie werden eingesetzt zur passiven Immunisierung zum Beispiel gegen Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Tollwut, Hepatitis oder Tetanus, wenn ein aktiver Impfschutz fehlt. Ebenso können sie bei transplantierten Patienten mit schweren Infekten, zum Beispiel mit Cytomegalieviren, oder zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen hilfreich sein.

    Angeborene Immundefekte selten

    Eine große Bandbreite gibt es beim angeborenen (primären) Antikörpermangel. Dieser ist sehr viel seltener als die erworbene (sekundäre) Immundefizienz, die zum Beispiel in Folge von HIV-Infektion, chronischer Unterernährung oder immunsuppressiver Therapie auftreten kann.

    In den letzten 15 Jahren wurden mehr als 100 verschiedene, genetisch determinierte Immundefekte beschrieben, erklärte Professor Dr. Bernd H. Belohradsky vom Klinikum Innenstadt der Universität München. Der Ausfall einzelner Teile des Immunsystems zeige sich oft mit typischen Infekten. So wecken Lungenentzündungen mit seltenen Erregern wie Pneumocystis carinii den Verdacht auf T-Zelldefekte, während schwere bakterielle Invasionen, zum Beispiel von Meningo- oder Pneumokokken, eher an B-Zelldefekte denken lassen. Schwere Abszesse weisen auf Mängel bei den Granulozyten hin.

    Weil angeborene Immundefekte selten sind, werden sie oft übersehen. Nach Schätzungen der Deutschen Selbsthilfe Angeborene Immundefekte (DSAI; siehe Kasten) sind in Deutschland mindestens 30.000 Menschen betroffen, von denen mehr als die Hälfte nichts von ihrer Krankheit weiß.

     

    Die Krankheit bekannter machen Die Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte e.V. (DSAI) wurde vor zwölf Jahren von drei Müttern gegründet. Inzwischen hat sie mehr als 550 Mitglieder und bietet Regionalgruppen in mehreren Städten an. „Wir wollen, dass angeborene Immundefekte schneller diagnostiziert, die Kinder besser betreut werden und dass kein Kind mehr sterben muss, weil die Krankheit nicht erkannt wurde“, sagte die zweite Vorsitzende, Astrid Dannenfeldt-Mayer, vor Apothekern und Journalisten in München. Die DSAI verstehe sich als Anlaufstelle für betroffene Eltern und Kinder und „Impulsgeber“ für alle an der Diagnostik und Therapie Beteiligten. Öffentlichkeitsarbeit wird groß geschrieben, um die Immundefekte besser bekannt zu machen und gesunde Menschen zur Plasmaspende anzuregen. Die DSAI ist Gründungsmitglied der Internationalen Organisation für Patienten mit angeborenen Immundefekten (IPOPI).

    Adresse: DSAI e.V., Gabriele Gründl (Vorsitzende), Hochschatzen 5, 83530 Schnaitsee, Telefon (0 80 74) 81 64; Fax (0 80 74) 97 34; info@dsai.de; www.dsai.de

     

    Bei T-Zell- und Granulozytenstörungen kann eine Knochenmarkstransplantation helfen. Bei B-Zelldefekten bleibt nur die symptomatische Behandlung mit Immunglobulinen, die intravenös oder subcutan mithilfe einer Pumpe appliziert werden können. Nach Belohradskys Erfahrung reicht für die meisten Kinder die einmal wöchentliche subcutane Zufuhr, die zu Hause erfolgen kann. Für die intravenöse Gabe müssen die Patienten alle zwei bis vier Wochen zum Arzt oder in eine Klinik.

    Sicherheit ist vorrangig

    Zentrales Anliegen der Plasmaindustrie ist die Sicherheit, erklärte Niemann. Hier unterscheide man vier Aspekte. So muss in der Anwendungssicherheit eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei definierter Chargenkonstanz gewährleistet sein. Zugleich wurden die Proteine immer weiter konzentriert, so dass relativ kleine Volumina zur Verfügung stehen. Dies ist beispielsweise für Bluterpatienten in der Selbsttherapie wichtig. In punkto Verträglichkeit wurden deutliche Fortschritte erreicht, betonte der Apotheker und Pharmamanager.

    Plasmapräparate erfüllen heute höchste Sicherheitsstandards, bestätigte auch Dr. Ilka von Hoegen, Director Regulatory Affairs bei der PPTA (siehe Kasten). Die Pathogensicherheit umfasse Bakterien, Viren und Prionen. Eine der letzten großen Herausforderungen sei das West-Nil-Virus gewesen. Die PPTA-Mitglieder konnten jedoch nachweisen, dass im Plasma potenziell vorhandene Viren beim Herstellprozess effektiv inaktiviert werden. Dies sei von den Behörden in den USA und Europa anerkannt worden.

    1996 führten die Firmen eine Reihe freiwilliger Sicherheitsmaßnahmen ein, die sicher stellen sollen, dass nur das Plasma gesunder Spender weiterverarbeitet wird. Seitdem habe es keine Übertragung von HIV, Hepatitis-B oder -C durch Plasmaderivate mehr gegeben, sagte die Biologin.

    Die Pathogensicherheit kann unmittelbar die Versorgungssicherheit berühren, wie die Diskussion um die variante Creutzfeldt-Jacob-Krankheit (vCJD) gezeigt hat. Patienten in Großbritannien sind heute auf importiertes Plasma angewiesen. Spender, die eine Zeit lang in England oder Frankreich gelebt haben, werden von den meisten Ländern ausgeschlossen, sagte von Hoegen.

    Bedarf steigt weiter

    Neue Indikationen lassen den Bedarf steigen, doch die Produktion kann man nicht beliebig ankurbeln, machte Dr. Bernd Uhlmann, Business Director Bioscience bei Baxter Deutschland, klar. Zum einen hängt die Verfügbarkeit des Rohstoffs Humanplasma von der Spendefreudigkeit gesunder Menschen ab, zum anderen dauert es neun bis zwölf Monate, bis aus der Spende ein Arzneimittel entsteht. Jede einzelne Charge wird vom Paul-Ehrlich-Institut geprüft und zugelassen. Bei plötzlich steigender Nachfrage, wenn beispielsweise Immunglobuline bei Multipler Sklerose zugelassen würden, könne es auch zu Engpässen kommen, meinte Uhlmann.

    „Problematisch“ sei die Wirtschaftlichkeit der Produkte. Die Herstellungskosten machten etwa 70 Prozent des Verkaufspreises aus; darin sind 50 Prozent allein für Gewinnung, Transport und Lagerung des Rohstoffs enthalten. 7 Prozent gäben die Firmen für Forschung und Entwicklung aus. Die Gewinnmarge sei mit etwa 5 Prozent im Vergleich zur traditionellen Pharmaindustrie klein, sagte Uhlmann. Schwierig sei die Finanzierung von Produkten wie FSME-Immunglobulin, die nur wenige Patienten benötigen.

    Aufruf zur Plasmaspende

    Der Bedarf an Plasma ist hoch, wie Zahlen zum Faktor VIII zeigen (Quelle AGP). 2001 spendeten Freiwillige in Deutschland etwa 1,6 Millionen Liter Plasma, aus denen ungefähr 288 Millionen Einheiten Faktor VIII produziert wurden. Ein erwachsener Hämophilie-Patient benötigt im Jahr durchschnittlich etwa 150.000 Einheiten. Werden pro Spende ungefähr 0,75 Liter Plasma gewonnen, ergibt dies etwa 135 Einheiten. Dementsprechend ist der „Durchschnittspatient“ jährlich auf ungefähr 1100 Spenden angewiesen.

    Plasma spenden kann man nicht „im Vorbeigehen“ in einem Blutspendebus, sondern nur in privaten, staatlichen und von der Industrie unterhaltenen Plasmazentren. Dauerspender geben etwa 15-mal innerhalb eines Jahres Plasma ab; erlaubt sind maximal 25 Liter pro Jahr und Spender. Der Zeitaufwand beträgt etwa eine Stunde. Nur wer regelmäßig kommt, erhält den Status eines „qualifizierten Spenders“, dessen Plasma auch verwertet wird. Im Vergleich: Blut spenden dauert etwa zehn Minuten und ist für Männer sechsmal, für Frauen viermal jährlich erlaubt.

    Unter dem Motto „Blut- und Plasmaspende – Jeder Tropfen hilft“ startete die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung gemeinsam mit einigen Kooperationspartnern im September 1998 eine dauerhafte Kampagne. Ziel ist es, die Bürger zu informieren und zur Blut- und Plasmaspende zu motivieren. Unter www.blutplasma.de erfährt man mehr zur Kampagne sowie die Adresse des nächstgelegenen Plasmazentrums. Top

    © 2003 GOVI-Verlag
    E-Mail: redaktion@govi.de


    Beitrag erschienen in Ausgabe 51/2003

     

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