86 Zytostatika
Dasatinib, SprycelTM Filmtabletten (Bristol Myers Squibb)
Nachdem Imatinib im Jahr 2006 einen neuen Therapiestandard bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) setzte, ist nun ein weiterer Tyrosinkinase-Hemmer mit dieser Indikation auf dem Markt. Dasatinib ist bei allen CML-Stadien angezeigt und zudem bei Erwachsenen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder CML in der Blastenkrise, wenn sie Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind. Indiziert ist eine Therapie allerdings erst second-line, wenn die Betroffenen andere Behandlungen, einschließlich Imatinib, nicht vertragen oder nicht darauf angesprochen haben. Dasatinib ist als Filmtablette mit 20, 50 und 70 mg erhältlich und wird in einer Dosis von zweimal täglich 70 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.
Der Arzneistoff wird schnell resorbiert, die cmax ist nach rund einer Stunde erreicht und die Halbwertszeit beträgt fünf Stunden. Da es vornehmlich in der Leber metabolisiert wird, ist es bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht anzuwenden. Der Tyrosinkinase-Hemmer ist Substrat und zudem Inhibitor des Cytochroms P450 3A4, weswegen mit vielen Arzneimitteln Wechselwirkungen auftreten können. Überdies senkt eine gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern, Protonenpumpenhemmern oder Antazida mit Al/Mg-Hydroxid die Dasatinib-Exposition und wird daher nicht empfohlen.
Dasatinib hemmt in erster Linie die BCR-ABL-Kinase, die von Leukämiezellen produziert wird und für deren unkontrollierte Vermehrung verantwortlich zeichnet. Zudem blockiert der Arzneistoff fast alle mutierten Formen dieser Proteinkinase, die sich bei Patienten nach mehrjähriger Imatinib-Therapie ausbilden können und eine Imatinib-Resistenz hervorrufen (Ausnahme: Mutation T315I). Weitere Angriffspunkte sind die onkogenen Kinasen c-KIT, Ephrin-(EPH)-Rezeptor-Kinasen und der PDGFβ-Rezeptor sowie die Kinasen der SRC-Familie, die bei einer Imatinib-Resistenz als alternativer Signalweg fungieren können.
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dasatinib wurden in fünf klinischen Studien mit insgesamt 511 Imatinib-vortherapierten Patienten untersucht. Publiziert ist bislang allerdings nur eine Phase-I-Studie mit 84 Patienten, von denen 68 auf die Therapie ansprachen. Im 19-monatigen Beobachtungszeitraum zeigte sich ein in allen Phasen der CML und Ph+ ALL anhaltendes Ansprechen. Schwer erkrankte Patienten mit lymphatischer Blastenkrise oder Ph+ ALL entwickelten allerdings innerhalb von sechs Monaten ein Rezidiv.
In einer unverblindeten, nicht vergleichenden Multicenterstudie, die auf dem amerikanischen Krebskongress präsentiert wurde, wurden 150 Imatinib(400/600mg)-resistente Patienten mit CML in der chronischen Phase 2:1 randomisiert. Sie erhielten täglich entweder 800 mg Imatinib oder 140 mg Dasatinib, jeweils in zwei Dosen. Nach einem 12-wöchigen Follow-up erzielten 91 Prozent unter Dasatinib und 82 Prozent unter Imatinib ein komplette hämatologische Remission, sowohl die Leukozyten- als auch die Thrombozytenzahl normalisierten sich. Zudem zeigten 21 Prozent im Dasatinib-Arm ein komplettes zytogenetisches Ansprechen, was unter Imatinib nur bei 8 Prozent der Fall war. In der Dasatinib-Gruppe kam es zudem deutlich seltener zum Therapieversagen (15 versus 76 Prozent).
Als sehr häufige Nebenwirkungen nannten die Patienten Flüssigkeitsretention (einschließlich Pleuraerguss), Diarrhö, Hausausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfung, Übelkeit, Dyspnoe und Anorexie. Zudem kann es unter Dasatinib zu Anämien, Neutropenien und Thrombozytopenien kommen. Daher sollten die Blutspiegel der Blutplättchen und der Neutrophilen bei Behandlungsbeginn wöchentlich überprüft werden, gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren oder die Therapie zu unterbrechen. Vorsicht ist geboten, wenn die Patienten Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien einnehmen.
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