86 Zytostatika
Clofarabin, Evoltra® Infusion (Bioenvision)
Seit Mitte September 2006 ist das Orphan Drug Clofarabin in Deutschalnd auf dem Markt. Der Purinnucleosid-Antimetabolit ist zugelassen zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) bei Kindern und Jugendlichen, die nach mindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird, dass keine andere Behandlungsoption zu einem dauerhaften Ansprechen führt. Die empfohlene Dosis beträgt 52 mg/m2 Körperoberfläche. Sie wird als intravenöse Infusion über zwei Stunden täglich an fünf aufeinander folgenden Tagen verabreicht.
Die antitumorigene Aktivität von Clofarabin beruht vermutlich auf folgenden drei Mechanismen: DNA-Polymerase-α-Hemmung, die zu einer Beendigung der DNA-Ketten-Verlängerung und/oder der DNA-Synthese/Reparatur führt, Ribonucleotid-Reduktase-Hemmung mit Reduktion der zellulären Desoxynucleotid-Triphosphat-(dNTP) Pools und Zerstörung der Mitochondrienmembran durch die Freisetzung von Cytochrom C und anderer proapoptotischer Faktoren, die selbst in nicht-teilenden Lymphozyten zum programmierten Zelltod führen.
Dazu muss der Arzneistoff zunächst in die Zielzellen diffundieren oder hinein transportiert werden, wo er von den intrazellulären Kinasen zum Mono- und Biphosphat und letztlich zum aktiven Konjugat Clofarabin-5’-Triphosphat phosphoryliert wird.
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in zwei Studien mit Patienten untersucht, die bei der Erstdiagnose höchstens 21 Jahre alt waren. An einer offenen Dosiseskalationsstudie der Phase I nahmen 25 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie (17 ALL, 8 AML) teil, bei denen die Standardtherapie erfolglos geblieben war oder für die keine andere Therapie existierte. Die Dosierung begann mit 11,25 mg/m2/Tag und wurde dann auf 15, 30, 40, 52 und 70 erhöht. 13 Patienten (9 ALL, 4 AML) wurden nach dem Clofarabin-Dosierungsschema 52 mg/m2/Tag behandelt. Von den 17 ALL-Patienten erreichten vier eine vollständige Remission (24 Prozent) und einer eine partielle Remission (6 Prozent).
An einer Phase-II-Studie nahmen 61 ALL-Patienten (medianes Alter 12 Jahre) teil, von denen die meisten bereits intensiv vorbehandelt waren und zwischen zwei bis vier Chemotherapien erhalten hatten. 18 (30 Prozent) hatten bereits mindestens eine Knochenmarktransplantation erhalten. Clofarabin wurde an fünf aufeinander folgenden Tagen in einer Dosierung von 52 mg/m2 pro Tag über zwei Stunden intravenös verabreicht. In Abhängigkeit vom Ansprechen wurde dieser Zyklus alle zwei bis sechs Wochen wiederholt. Die 12 Patienten, die eine Gesamtremission erreichten, hatten eine mittlere Überlebenszeit von 66,6 Wochen, im Vergleich zu nur 7,6 Wochen bei nicht ansprechenden Patienten.
Häufigste unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit und Erbrechen (61 Prozent), febrile Neutropenie (32 Prozent), Kopfschmerzen (24 Prozent), Fieber (21 Prozent), Juckreiz (21 Prozent) und Dermatitis (20 Prozent). Obwohl bei 76 Patienten (58 Prozent) zumindest ein schweres unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit Clofarabin auftrat, brachen nur zwei Patienten die Behandlung wegen einer Hyperbilirubinämie ab.
Clofarabin befindet sich zurzeit. in der klinischen Entwicklung zur Behandlung weitere hämatologischer Krebsarten und fester Tumoren. Des Weiteren führt der Hersteller bereits präklinische Studien zur Behandlung von Psoriasis durch und plant weitere Untersuchungen zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten.
|
