86 Zytostatika
Sorafenib, Nexavar® Filmtabletten (Bayer)
Sorafenib ist ein neuer Arzneistoff in der Therapie des Nierenzellkarzinoms. Es handelt sich dabei um einen Multi-Kinase-Inhibitor, der den Tumor von zwei Seiten angreift: Er stoppt die vermehrte Zellteilung und schneidet die Geschwulst von der Blutversorgung ab. Überdies wird er peroral eingenommen, was die Lebensqualität fördert.
Sorafenib erhielt Ende Juli die Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms. Der Multi-Kinase-Inhibitor ist indiziert zur Behandlung von Patienten, bei denen eine Therapie mit Interferon-alfa oder Interleukin-2 versagt hat oder nicht geeignet ist.
Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sorafenib richten sich im Gegensatz zur konventionellen unspezifische Chemotherapie gezielt auf die Tumorzelle, deren Wachstum gehemmt wird. Damit wird Krebs wie eine chronische Krankheit behandelt. Auch altersbedingte Beschränkungen wie bei der Chemotherapie gibt es bei den neuen Therapeutika wegen ihrer besseren Verträglichkeit nicht.
Im Gegensatz zu den bisher in die Therapie eingeführten Tyrosinkinase-Hemmern, Imatinib und Erlotinib, verfügt Sorafenib über einen dualen Wirkmechanismus: Zum einen unterbricht die Substanz den durch Wachstumsfaktoren von außen induzierten Signalweg, der die Zelle zu unablässiger Teilung anregt. Bei der Signalübertragung in den Zellkern fungiert das RAS-Protein als zentrale Schaltstelle. Es wird aktiviert und schaltet die RAF-Kinase ein. Dadurch wird eine Kaskade von Enzymen ausgelöst, die letztendlich im Zellkern die Zellteilung auslöst. Sorafenib hemmt die RAF-Kinase und vermindert auf diese Weise die Proliferation von Tumorzellen.
Zum anderen verhindert Sorafenib, ähnlich wie Bevacizumab, über die Hemmung der intrazellulären Tyrosinkinasedomäne des VEGF-Rezeptors (vascular endothelial growth factor rezeptor) der Blutgefäßzellen die Neoangiogenese des Tumors. Folglich werden die Tumorzellen nicht an das System angeschlossen, werden also nicht über das System mit Nährstoffen versorgt, die für das weitere Wachstum notwendig wären. Darüber hinaus hemmt Sorafenib weitere Tyrosin-Kinasen, die das Zellwachstum fördern.
Die empfohlene Dosis für Sorafenib beträgt zweimal täglich 400 mg. Da sich bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit die Resorption um 30 Prozent verringert, sollte die Tabletten unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Die relative Bioverfügbarkeit beträgt 38 bis 49 Prozent; die absolute ist nicht bekannt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa drei Stunden erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 25 bis 48 Stunden. Der Arzneistoff wird primär in der Leber durch oxidativen Abbau über CYP3A4 sowie durch UGT1A9-vermittelte Glukuronidie-rung metabolisiert. Hauptmetabolit der bislang acht identifizierten Metabolite ist das Pyridin-N-oxid. Es zeigt in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität und macht 9 bis 16 Prozent der zirkulierenden Analyte im Steady State aus.
Die Zulassung basiert auf der bisher größten randomisierten und placebokontrollierten Studie zum fortgeschrittenen Nierenzellkrebs. An der TARGET-Studie (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) nahmen 903 Patienten teil. Sie erhielten entweder zweimal täglich 400 mg Sorafenib oder Placebo. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben.
Schon in einer Zwischenauswertung zeigte sich der Multi-Kinase-Hemmer in beiden Punkten Placebo signifikant überlegen. Das progressionsfreie Überleben konnte mit Sorafenib von 12 Wochen (Placebo) auf 24 Wochen verdoppelt werden. Eine Stabilisierung des Tumors wurde bei 84 Prozent der Sorafenib-Patienten erreicht, was unter Placebo bei 55 Prozent der Fall war. Das Gesamt-überleben konnte die Sorafenib-Therapie um knapp 40 Prozent verlängern. Infolgedessen wurde das Studienprotokoll geändert und auch die ursprüngliche Placebogruppe mit dem Arzneistoff behandelt. Erste Daten nach sechs Monaten weisen darauf hin, dass auch diese Patienten noch von einer Verumtherapie profitieren. Das Überleben konnte von 14,7 auf 15,9 Monate verlängert werden.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Diarrhö, Hautausschlag, Haarausfall und das Hand-Fuß-Syndrom (Rötungen und Schmerzen an Händen und Füßen). Die Abbruchrate auf Grund der Neben-wirkungen betrug bei Sorafenib 10 Prozent, bei Placebo 8 Prozent.
Der Multi-Kinase-Hemmer wird auch bei anderen Tumorarten untersucht. Gegenwärtig laufen Phase-III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms und des metastasierten Melanoms. Im Februar 2006 wurde eine Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom mit Sorafenib als Erstbehandlung begonnen. Auch beim Nierenzellkarzinom wird der Arzneistoff weiter untersucht. Phase-III-Studien an Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sowie einer ein- bis dreijährigen adjuvanten Behandlung sind in Planung und sollen noch in diesem Jahr beginnen.
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