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Von der Hippie-Droge zum Medikament

TITEL

 

Cannabis

Von der Hippie-Droge zum Medikament

von Susanne Uhlenbrock und Claudia Langebrake, Münster

Cannabis sativa hat als Heilmittel Tradition. Als Monographie Tinctura Cannabis indicae war Haschisch vor sechzig Jahren im Ergänzungsbuch zum Deutschen Arzneibuch zu finden. Zahlreiche Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Cannabinoide scheinen nun ein Comeback als Arzneimittel zu ermöglichen. Der Apotheker in der Rezeptur ist gefordert.

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D9-Tetrahydrocannabinol (THC, Dronabinol) ist der wichtigste psychotrope Inhaltsstoff von Cannabis sativa L. Er wird zur Linderung von Zytostatika-induziertem Erbrechen und zur Behandlung von Anorexie mit Gewichtsverlust bei AIDS-Patienten eingesetzt. Allerdings stehen Fertigpräparate mit cannabinoiden Inhaltsstoffen in Deutschland derzeit nur als Importarzneimittel zur Verfügung. Seit Juli 2000 können Apotheken jedoch Dronabinol als Rezeptursubstanz in pharmazeutischer Qualität erwerben und zu Arzneimitteln verarbeiten. In der Apotheke des Universitätsklinikums Münster stellen wir seit einem Jahr Dronabinol-haltige Kapseln und eine peroral anwendbare Lösung her.

Dronabinol ist ein peroral und parenteral aktives Cannabinoid mit komplexen zentralen Wirkungen einschließlich sympathomimetischen Effekten auf das Zentralnervensystem (ZNS). Als Wirkort wurden Anfang der neunziger Jahre Cannabinoidrezeptoren (CB-Rezeptoren) im ZNS (vornehmlich CB1) nachgewiesen, die den intrazellulären cAMP- und Ca2+-Spiegel modulieren. Im peripheren Nerven- und Immunsystem befinden sich insbesondere Rezeptoren vom Subtyp CB2. Als körpereigene Liganden (Endocannabinoide) wurden kurze Zeit später die Anandamide (Sanskrit: ananda, Glückseligkeit) identifiziert (1, 2).

Dronabinol induziert sympathomimetische kardiovaskuläre Effekte wie Tachykardien und individuell unterschiedliche Blutdruckveränderungen, die sich durch orthostatische Dysregulationen bis hin zu Synkopen äußern können, sowie Konjunktivitiden. Dosisabhängig und reversibel regt Dronabinol den Appetit an, hebt die Stimmung und verändert (Zeit-) Wahrnehmung, Erinnerung und Kognition. Diese Effekte sind von Patient zu Patient unterschiedlich stark ausgeprägt. Es wirkt sedierend und kann Hyperthermie induzieren. In seltenen Fällen treten Übelkeit und Erbrechen, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzinationen, paranoide Reaktionen oder Schläfrigkeit auf (1, 3).

Seit 1985 ist Dronabinol in den USA unter dem Handelsnamen Marinol® (Roxane Laboratories, Inc.) zugelassen als Fertigarzneimittel für die Behandlung von Chemotherapie-bedingter Übelkeit und Erbrechen (chemotherapy-induced emesis, CIE) bei Patienten, die auf eine antiemetische Standardtherapie nicht ansprechen. 1992 kam als weitere Indikation "Anorexie mit Gewichtsverlust bei Aids-Patienten" hinzu (1).

Dronabinol in Deutschland

Da der Import von Marinol gemäß § 73 Absatz 3 Arzneimittelgesetz (AMG) aus den USA bis zu zwei Wochen dauert und teuer ist (Marinol 2,5 mg 25 Kapseln kosteten im März 2001 225 Euro), spart die Eigenherstellung Dronabinol-haltiger Arzneimittel Zeit und ist kostengünstiger. Das in Deutschland erhältliche Dronabinol der Firma THC-Pharm GmbH wird halbsynthetisch durch Umwandlung von nativem Cannabidiol aus Faserhanf zu THC gewonnen. Apotheken können es in Mengen von 0,5 g und 1,0 g (zu 400 Euro und 600 Euro; Stand Februar 2002) beziehen und zu genau dosierbaren Rezepturen verarbeiten (1). Die gesetzlich vorgeschriebene Identitätsprüfung der Rezeptursubstanz ist gemäß der Monographie des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs mit Dünnschichtchromatographie und Farbreaktionen möglich (4).

Momentan dürfen Ärzte gemäß Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV § 2) maximal 500 mg Dronabinol pro Patient innerhalb von dreißig Tagen verschreiben (1). Ist in begründeten Einzelfällen eine Überschreitung der festgesetzten Höchstmenge erforderlich, muss dies auf dem Betäubungsmittelrezept durch den Buchstaben "A" gekennzeichnet sein (BtMVV § 2 (2)). Eine Meldung an die zuständige Überwachungsbehörde ist seit Inkrafttreten der 10. Betäubungsmittelrechts-Änderungsverordnung (BtMÄndV) am 1. Februar 1998 nicht mehr notwendig.

Vom Harz zu Kapseln und Tropfen

THC-Pharm schlägt für die Verarbeitung des lipophilen und bei Raumtemperatur festen Harzes Dronabinol jeweils eine Rezeptur für Kapseln oder ölige Tropfen zur peroralen Applikation sowie für alkoholische Tropfen zur Inhalation vor. Die Wirkung tritt nach Angaben des Unternehmens bei inhalativer Anwendung mit Hilfe spezieller Inhalatoren gegenüber der peroralen Applikation schneller und bei geringeren Dosen ein. Damit könne man die Therapiekosten erheblich senken. Da die Wirkstoffresorption nicht mehr von der Nahrungsaufnahme abhängig sei, ließe sich die Wirkung besser steuern (5).

In der Apotheke des Universitätsklinikums Münster stellen wir seit März 2001 in Anlehnung an die in der Bock-Apotheke, Frankfurt, entwickelten Arbeitsanweisungen (1) Dronabinol-haltige Kapseln und Lösungen her. Vorteil der Lösung ist eine individuelle Dosierung; außerdem ist diese Arzneiform für Patienten mit Schluckbeschwerden besser geeignet.

Für die Herstellung von 400 Dronabinol-Kapseln à 2,5 mg wird 1,0 g Substanz verwendet und die Masse mit Kakaobutter auf 90,0 g ergänzt. Die Mischung wird auf dem Wasserbad bei 35 bis 38 °C geschmolzen und so lange gerührt, bis sich der Wirkstoff vollständig in der Fettschmelze gelöst hat. Anschließend gibt man mit Hilfe einer Kolbenhubpipette (Eppendorf Reference 1000) jeweils 250 µl der Lösung in die Kapselböden von Gelatine-Steckkapseln Größe 2 und verschließt diese nach dem Erstarren der Fettschmelze fest mit den Kapselkappen. Jeweils 25 Kapseln werden in Kruken aus Polypropylen mit Originalitäts-Schnappverschluss aus Polyethylen abgepackt.

Die Herstellung der Lösung von Dronabinol in Kakaobutter erfolgt gewichtsbezogen, wobei eine Dichte der zu verarbeitenden Fettschmelze von 0,9 g/cm3 zu Grunde gelegt wird. Die anschließende Befüllung der Leerkapseln erfolgt volumendosiert. Mit dieser Methode ist eine Ausbeute von 94 Prozent (15 mal 25 Kapseln) erreichbar. Die Massen der befüllten Kapseln aus einem Herstellungsprozess lagen innerhalb der Grenzen von 92 und 109 Prozent der Durchschnittsmasse.

Für die Herstellung von 200 ml Dronabinol-Lösung 0,5 Prozent (m/V) wird 1,0 g Substanz in einem Messkolben mit Sesamöl auf ein Volumen von etwa 180 ml ergänzt. Anschließend erwärmt man die Flüssigkeit im Wasserbad zügig auf etwa 60 °C. Nachdem sich der Wirkstoff unter häufigem Umschwenken in dem fetten Öl vollständig gelöst hat und die Flüssigkeit auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird das Volumen mit Sesamöl auf 200,0 ml ergänzt. Jeweils 10,5 ml werden mit einer 20 ml-Einmalspritze und einer Kanüle in 10 ml ISO-Injektionsflaschen aus Braunglas abgefüllt (Entnahmevolumen 10 ml). Die Flaschen werden mit Chlorbutylstopfen und Flipp-off-Bördelkappen verschlossen. Das Pflegepersonal kann das verordnete Volumen mit Hilfe einer Einwegspritze und einer Kanüle entnehmen. Mit dieser Methode können 18 Flaschen à 10 ml Dronabinol-Lösung (Ausbeute 90 Prozent) hergestellt werden.

Die gaschromatographische Gehaltsbestimmung einer Stichprobe der Kapseln und der Lösung ergab sowohl unmittelbar nach der Herstellung als auch nach sechsmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur Wirkstoffgehalte innerhalb der Grenzen von 90 bis 110 Prozent des deklarierten Gehalts (6).

Standardisierte Vorschriften im NRF

Mit der 18. Ergänzungslieferung des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF) im Dezember 2001 stehen nun zwei standardisierte Rezepturen zur Verfügung (7). Als Füllstoff für "Dronabinol-Kapseln 2,5, 5 oder 10 mg (NRF 22.7.)" schreibt das NRF an Stelle von Kakaobutter allerdings ein Hartfett, zum Beispiel Softisanâ 378, vor, da dieses als Triglycerid gesättigter Fettsäuren im Vergleich zu Kakaobutter keinen prooxidativen Effekt auf das oxidationsempfindliche THC ausübt.

Angesichts des konstanten Fassungsvermögens der Kapselböden (Größe 1:0,5 ml) und bei bekannter Dichte des Hartfetts wird der geforderte THC-Gehalt pro Kapsel - in Anlehnung an das Gießverfahren bei der Herstellung von Suppositorien - durch vollständige Befüllung der Kapselböden mit einer 1 ml-Einmalspritze und einer Kanüle gewährleistet. Bei ausreichender Dosiergenauigkeit ist diese Methode apothekengerechter als die Herstellung mit Hilfe einer Dosierpipette. Die Produktion einer größeren Zahl von Kapseln ist mit einer Dosierpipette allerdings komfortabler.

Als flüssige Darreichungsform schlägt das NRF ölige Dronabinol-Tropfen 2,5 Prozent (m/m) vor, wobei an Stelle des oxidationsempfindlichen Sesamöls mittelkettige Triglyceride (MKT) als Grundlage verwendet werden.

Für die Abgabe an Patienten sind "Dronabinol-Tropfen 2,5 Prozent (NRF 22.8.)" besser geeignet als Dronabinol-Lösung, die nur mit Hilfe von Einmalspritze und Kanüle aus der Stechampulle entnommen werden kann. Nach dem allgemein anerkannten Stand der pharmazeutischen Wissenschaften sowie den Grundsätzen der guten pharmazeutischen Praxis muss die verwendete Tropfflasche - ebenso wie das Behältnis für die Dronabinol-Kapseln - bei Abgabe an den Endverbraucher mit einem kindergesicherten Verschluss versehen sein (8). Die Tropfflasche muss ferner über einen Senkrechttropfer für ölige Lösungen verfügen, der eine ausreichende Dosiergenauigkeit (30 Tropfen entsprechen 1 g) gewährleistet (7).

Bei der Herstellung der von uns vorgeschlagenen Dronabinol-Lösung 0,5 Prozent (m/V) in einem Messkolben kann die Trägersubstanz Sesamöl ebenfalls gegen MKT ausgetauscht werden, um einen prooxidativen Effekt auf den Wirkstoff zu vermeiden.

Hinweise bei der Abgabe

Nach peroraler Applikation setzt die Wirkung von Dronabinol innerhalb von 30 bis 60 Minuten ein; das Wirkungsmaximum wird nach zwei bis vier Stunden erreicht. Psychotrope Effekte dauern vier bis sechs Stunden an, während der Appetit stimulierende Effekt bis zu 24 Stunden und länger anhalten kann. In der Beratung sollte man die Patienten darauf hinweisen, dass Stimmungsschwankungen und -verstärkungen sowie Verhaltensänderungen auftreten können. Daher sollte bei der ersten Einnahme von Dronabinol und einer darauffolgenden Dosiseinstellung eine verantwortliche erwachsene Person anwesend sein. Die meisten kardiovaskulären und subjektiven unerwünschten Effekte verschwinden nach wenigen Tagen regelmäßigen Gebrauchs auf Grund von Toleranzentwicklung oder Tachyphylaxie, während andere Wirkungen wie die Anregung des Appetits keinen Toleranzeffekten unterliegen.

Zur Appetitstimulation nehmen die Patienten 2,5 bis 20 mg pro Tag ein; zur Antiemese erhalten sie 5 mg/m2 bis zu sechsmal täglich. Eine Dosiseskalation ist bis zu 15 mg/m2 pro Einzelgabe möglich.

Eine deutliche Wirkung auf das ZNS wird nach peroraler Gabe von 0,4 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Allerdings kann auch bei geringeren Dosierungen das Reaktionsvermögen so weit verändert werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Höhere Dosen sollen einschleichend verabreicht werden. Besonders ältere Menschen können empfindlicher auf die psychoaktiven Effekte von Dronabinol reagieren. In Pilotstudien wurde festgestellt, dass die Gabe als Appetitstimulans am frühen Morgen häufiger mit unerwünschten Wirkungen verbunden ist als die zweimal tägliche Applikation jeweils eine Stunde vor dem Mittag- und Abendessen.

Dronabinol ist plazentagängig. Epidemiologische Untersuchungen über Fruchtschädigungen bei Schwangeren liegen bisher nicht vor. Da der Wirkstoff in der Muttermilch konzentriert wird, ist er auch in der Stillperiode kontraindiziert. Auf Grund der möglichen Tachykardie und Beeinflussung des Blutdrucks müssen Nutzen und Risiko bei herzkranken Patienten sorgfältig abgewogen werden; dies gilt auch für die gleichzeitige Applikation von Psychopharmaka, da Wechselwirkungen mit Dronabinol auftreten können. Die zentral dämpfenden Wirkungen von alkoholischen Getränken und Dronabinol können sich bei gleichzeitiger Einnahme addieren (1, 3). Bei Probanden wurden nach Ethanolkonsum und anschließendem Rauchen von Marihuana sogar erhöhte THC-Blutspiegel beobachtet (9).

Ein Weg in die Abhängigkeit?

Nach längerer hochdosierter Einnahme von Dronabinol wurde bei Gesunden sowohl eine psychische als auch eine physische Abhängigkeit beobachtet. Es gibt Berichte, dass Probanden nach dem abrupten Absetzen hoher Dosierungen (täglich 210 mg an 12 bis 16 aufeinander folgenden Tagen) ein Abstinenzsyndrom mit Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Unruhe, Hitzewallungen, Schwitzen, Rhinorrhö, Schluckauf und Anorexie erleben. Eine Dronabinol-Sucht ist nach Aussage von Roxane Laboratories in therapeutischen Dosierungen jedoch ungewöhnlich. Bei Aids-Patienten gab es nach bis zu fünfmonatiger Anwendung von Dronabinol keine Hinweise auf eine missbräuchliche Anwendung, sowie Persönlichkeits- oder Verhaltensveränderungen, obwohl Patienten mit Drogenabusus in der Anamnese in die Studie eingeschlossen worden waren (3).

Nach abschließender Bewertung der amerikanischen Regulierungsbehörde DEA (Drug Enforcement Administration) ist das Abhängigkeitspotenzial von Dronabinol eher mit dem von Codein als dem von Morphin vergleichbar (5).

Im Experiment an Affen entsprach das Potenzial für den Missbrauch von THC allerdings etwa dem von Kokain (10). Bei Untersuchungen am Rattenhirn stieg die extrazelluläre Konzentration von Dopamin in der Hülle des Nucleus accumbens, einem Zielgebiet des mesolimbischen Systems, nach der Applikation von THC oder Heroin an. Es gibt Hinweise dafür, dass auch andere missbräuchlich verwendete Substanzen ihre berauschenden und Sucht erzeugenden Wirkungen durch Aktivierung dopaminerger mesolimbischer Neuronen auslösen (11). Weitere Untersuchungen am Rattenhirn deuten darauf hin, dass die chronische Anwendung von Cannabinoiden die Funktion des Corticotropin-Releasing Factors (CRF) im limbischen System in ähnlicher Weise wie andere Suchtstoffe, zum Beispiel Ethanol, Kokain oder Opiate, verändert und dass neuroadaptive Prozesse angestoßen werden, die möglicherweise zu einer späteren Anfälligkeit für Drogensucht führen (12).

Neue Optionen für Dronabinol

Nach einer Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien sind peroral appliziertes Dronabinol und andere Cannabinoide bei mäßig emetogener Chemotherapie effektiver als herkömmliche Antiemetika wie Metoclopramid. Trotz vermehrter unerwünschter Wirkungen bevorzugten Patienten Cannabinoide für weitere Chemotherapie-Zyklen. Für bestimmte Patienten, zum Beispiel durch chronische Schmerzen deprimierte Menschen oder Patienten im Finalstadium einer malignen Erkrankung, scheinen Cannabinoide als stimmungsaufhellende Adjuvantien zur Behandlung von CIE geeignet zu sein.

Bislang fehlen vergleichende Studien mit 5-HT3-Antagonisten, den wirksamsten Antiemetika bei stark emetogenen Chemotherapien (13). Die inhalative Anwendung von Marihuana zeigte im Vergleich zu Ondansetron allerdings eine mäßige antiemetische Wirksamkeit bei Probanden nach der Einnahme von Ipecacuanha-Sirup. Der emetogene Effekt der Ipecacuanha-Alkaloide beruht ebenso wie der von Cisplatin auf der Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt. Er kann daher durch einen 5-HT3-Antagonisten erfolgreich verhindert werden.

Der Wirkungsmechanismus des antiemetischen Effekts von THC ist bisher nicht bekannt. Die Wirksamkeit gegen Übelkeit und Erbrechen, die durch D2-Agonisten, histaminerge oder cholinerge Systeme ausgelöst werden, ist bisher nicht untersucht worden (14).

Die analgetischen Effekte von Cannabinoiden und Opiaten scheinen zwar in der selben Hirnregion angesiedelt, aber unabhängig voneinander geregelt zu sein. Im Tierversuch verminderte die gleichzeitige Applikation des Opiat-Antagonisten Naloxon die Wirksamkeit eines Cannabinoid-Agonisten nicht. Cannabinoide sind demnach offenbar zentral wirksame Analgetika mit einem neuen Wirkungsmechanismus, die die Schmerztherapie um eine weitere Substanzgruppe mit moderaten und zum Teil erwünschten Nebenwirkungen ergänzen könnten (15). Der analgetische Effekt der Cannabinoide war in randomisierten, kontrollierten Studien jedoch nicht größer als der von Codein, und die unerwünschten Wirkungen auf das ZNS limitieren deren Einsatz in höherer Dosierung (16).

Vielversprechender erscheint die Behandlung neuropathischer Schmerzen und spastischer Zustände bei Multipler Sklerose (MS). So konnte gezeigt werden, dass CB-Agonisten Tremor und Spastiken bei Mäusen, die an einem Autoimmunmodell für MS erkrankt sind, quantitativ lindern (17).

Ferner könnten Cannabinoide eine neue Option bei bestimmten Hirntumoren darstellen. Bei intratumoraler Applikation von THC oder einem synthetischen CB-Agonisten wurde eine erhebliche Regression maligner Gliome im Tierexperiment beschrieben. Die induzierte Apoptose löste unter Versuchsbedingungen keine anhaltenden neurotoxischen Effekte aus (18).

Cannabidiol (CBD) gilt als wichtigster nicht psychotroper Inhaltsstoff der Hanfpflanze und unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG). Nach Angaben des Herstellers THC-Pharm wird CBD in klinischen Studien auf seine Wirksamkeit bei psychischen Erkrankungen untersucht. Es hat antiepileptische Wirkungen und wirkt sedierend, bakterizid und viruzid (19). Ferner konnten ausgeprägte analgetische und antiinflammatorische Effekte bei Mäusen nachgewiesen werden. In vitro wirkt CBD als Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Inhibitor, während nach peroraler Gabe im Tierexperiment die Lipoxygenase-hemmenden Eigenschaften überwiegen (20). CBD könnte daher auch eine Basis für die Entwicklung cannabinoider Analgetika ohne psychoaktive Eigenschaften darstellen.

Cannabisextrakt besser verträglich

Verschiedene Firmen bereiten gemeinsam mit dem DAC Untersuchungen zur Herstellung eines standardisierten Cannabisextrakts vor (21), da natürliche Gemische möglicherweise wirksamer und nebenwirkungsärmer sind als isolierte Wirkstoffe. So konnte an Probanden gezeigt werden, dass die gleichzeitige Gabe von CBD durch THC ausgelöste Angstreaktionen vermindert (22). Dies spricht für eine bessere Verträglichkeit des Extrakts im Vergleich zu reinem Dronabinol. Cannabis und Cannabisharz sind bisher allerdings Bestandteile der Anlage I des BtMG und damit nicht verkehrsfähig.

Die Bundesopiumstelle hat der THC-Pharm die Erlaubnis zum Verkehr mit medizinischem Cannabisextrakt zu wissenschaftlichen Zwecken (BtMG § 3) erteilt (2). Das Unternehmen will hierfür Pflanzenmaterial aus Zentralasien verwenden, das im Gegensatz zu europäischen Produkten weder geklont noch radioaktiv bestrahlt und zudem kostengünstiger sein soll (5). Wenn der wissenschaftliche Nachweis für reproduzierbare Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von standardisiertem Cannabisextrakt erbracht worden ist, könnte dieser von Anlage I in Anlage III des BtMG übernommen und auf ärztliche Verschreibung von Apothekern zu Arzneimitteln verarbeitet werden. Derzeit wird eine Änderung des BtMG vorbereitet (21), die nach Angaben von THC-Pharm eventuell noch in diesem Jahr zu erwarten ist (5).

Bereits 1999 startete eine doppelblinde klinische Multicenterstudie, die vom Europäischen Institut für onkologische und immunologische Forschung Berlin koordiniert wird. Darin soll die Wirksamkeit von Cannabisextrakt zur Appetitanregung bei Krebspatienten verglichen werden mit den Effekten eines Präparats mit isoliertem Dronabinol. Die Endauswertung wird 2003 erwartet (23).

Die Zulassung von Fertigarzneimitteln mit standardisiertem Cannabisextrakt ist erst möglich, wenn der Pflanzenauszug als verkehrs- und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel akzeptiert ist. Zudem ist die Erstzulassung von Fertigarzneimitteln mit sehr hohen Kosten verbunden (etwa 3,5 Millionen Euro pro Indikation (24)). Da weder Cannabisextrakt noch Dronabinol patentrechtlich geschützt sind, zeigte die pharmazeutische Industrie bisher wenig Interesse an der Entwicklung von Handelspräparaten. Das britische Unternehmen GW Pharmaceuticals erforscht jedoch die Anwendung THC- und CBD-haltiger Arzneimittel bei einer Vielzahl von Indikationen. In klinischer Prüfung befindet sich derzeit ein Cannabis-haltiges Sublingualspray (25). Dank intensiver Forschung könnte das alte Heilmittel aus dem Arzneibuch von 1941 (26) nun eine Renaissance zum Medikament für schwer kranke Menschen erfahren. 

 

Wir danken den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Instituts für Rechtsmedizin des Universitätsklinikums Münster für die gute Zusammenarbeit, hilfreiche Diskussionen und die engagierte Unterstützung unserer Arbeit.

 

Literatur

  1. THC-Pharm GmbH The Health Concept. Informationen zu Betäubungsmitteln für Apotheker und Ärzte. Dronabinol. Stand: 09/01.
  2. Williamson, E. M., Evans, F. J., Cannabinoids in clinical practice. Drugs 60 (2000) 1303 - 1314.
  3. Roxane Laboratories, Inc. Physician's Desk Reference Marinol® (dronabinol) Capsules. Revised October 1999. Columbus, Ohio 1999.
  4. Deutscher Arzneimittel-Codex 2001. Monographie D-100: Dronabinol-Dronabinolum. Prüfung auf Identität 2. B, C.
  5. THC-Pharm GmbH The Health Concept. Medizinischer Cannabisextrakt bald auch aus ungeklonten Pflanzen. Pressemitteilung vom 2. Oktober 2001, www.thc-pharm.de/pressemitteilung
  6. Uhlenbrock, S., et al., Cannabis-Arzneimittel und ihre Herstellung in Apotheken. Krankenhauspharm. 23 (2002) 159 - 164.
  7. Deutscher Arzneimittel-Codex 2001, Neues Rezeptur Formularium, 18. Ergänzung 2001. Rezeptur NRF 22.7.: Dronabinol-Kapseln 2,5, 5 oder 10 mg, NRF 22.8.: Ölige Dronabinol-Tropfen 2,5 %. Eifler-Bollen, R., NRF 2001 erschienen. Pharm. Ztg. 146, Nr. 48 (2001) 4200 - 4202.
  8. Deutscher Arzneimittel-Codex 2001, Neues Rezeptur Formularium, 18. Ergänzung 2001. I.2.2.2. Kindergesicherte Behältnisse und Verschlüsse.
  9. Lukas, S. E., Orozco, S., Ethanol increases plasma D9-tetrahydrocannabinol (THC) levels and subjective effects after marihuana smoking in human volunteers. Drug and Alcohol Dependence 64 (2001) 143 - 149.
  10. Tanda, G., Munzar, P., Goldberg, S. R., Self-administration behaviour is maintained by the psychoactive ingredient of marijuana in squirrel monkeys. Nature Neuroscience 3 (2000) 1073 - 1074.
  11. Tanda, G., Pontieri, F. E., Di Chiara, G., Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common µ1 opioid receptor mechanism. Science 276 (1997) 2048 - 2050.
  12. Rodríguez de Fonseca, F., et al., Activation of Corticotropin-releasing factor in the limbic system during cannabinoid withdrawal. Science 276 (1997) 2050 - 2054.
  13. Tramèr, M. R., et al., Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. Brit. Med. J. 323 (2001) 16 - 21.
  14. Soderpalm, A. H., Schuster, A., de Wit, H., Antiemetic efficacy of smoked marijuana. Subjective and behavioral effects on nausea induced by syrup of ipecac. Pharmacol. Biochem. Behavior 69 (2001) 343 - 350.
  15. Meng, I. D., et al., An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature 395 (1998) 381 - 383.
  16. Campbell, F. A., et al., Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systemic review. Brit. Med. J. 323 (2001) 13 - 16.
  17. Baker, D., et al., Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 404 (2000) 84 - 87.
  18. Galve-Roperh, I., et al., Antitumoral action of cannabinoids: Involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Medicine 6 (2000) 313 - 319.
  19. THC Pharm GmbH The Health Concept. Mündl. Mitteilg. 30. November 2001.
  20. Evans, F. J., Cannabinoids: the separation of central from peripheral effects on a structural basis. Planta Medica 57 (1991) Suppl., 60 - 67.
  21. Möller, H., Flenker, I., Cannabis als Arzneimittel. Dtsch. Apoth. Ztg. 141 (2001) 2132 - 2140.
  22. Zuardi, A. W., et al., Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by D9-THC in normal subjects. Psychopharmacology 76 (1982) 245 - 250.
  23. Europäisches Institut für onkologische und immunologische Forschung Berlin. Mündl. Mitteilg. 3. Dezember 2001.
  24. Merck KgaA, Darmstadt. Mündl. Mitteilg. 5. Dezember 2001.
  25. GW Pharmaceuticals www.gwpharm.com
  26. Ergänzungsbuch zum Deutschen Arzneibuch, 6. Ausgabe (Erg.-B. 6). Monographie: Tinctura Cannabis indicae - Indischhanftinktur. Dtsch. Apoth. Verl., Berlin 1941.

 

Die Autorinnen

Susanne Uhlenbrock studierte an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster Pharmazie (Approbation 1995). Nach einem Praktikum in der Redaktion der PZ war sie von 1996 bis 1999 als wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde - Pädiatrische Hämatologie/Onkologie des Universitätsklinikums Münster tätig. Dort wurde sie mit einer Arbeit über die antimykotische Prophylaxe und Therapie bei pädiatrischen Hochrisikopatienten mit chemotherapieinduzierter Leukozytopenie zum Dr. rer. medic. promoviert. Seit Mai 1999 ist sie in der Apotheke des Universitätsklinikums Münster tätig.

Claudia Langebrake studierte ebenfalls in Münster Pharmazie. Im Anschluss an die Approbation 1997 arbeitete sie als angestellte Apothekerin in der Brunnen-Apotheke in Ascheberg. Seit Oktober 1999 ist sie in der Apotheke des Universitätsklinikums Münster beschäftigt. Parallel dazu betreibt sie an der Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde des Universitätsklinikums Münster (Abteilung Pädiatrische Hämatologie/Onkologie) ein Promotionsstudium zum Dr. rer. medic. Ihre Untersuchungen zur minimalen Resterkrankung (MRD) bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie werden durch die amerikanische Leukemia & Lymphoma Society gefördert.

 

Für die Verfasser:
Dr. Susanne Uhlenbrock
Universitätsklinikum Münster, Apotheke
Albert-Schweitzer-Straße 41
48149 Münster
uhlenbro@klinikum.uni-muenster.de

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Beitrag erschienen in Ausgabe 21/2002

 

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