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Hyperurikämie: Therapie soll Gichtattacken verhindern

TITEL

 
Hyperurikämie

Therapie soll Gichtattacken verhindern

Von Edith Bennack

 

Vor vierzig Jahren wurde Allopurinol zur Therapie der Hyperurikämie in den Markt eingeführt. Seither haben sich die Lebensgewohnheiten deutlich verändert. Die Medikamente sind die alten geblieben. Gleichwohl gibt es keine klaren Regeln für den Therapiebeginn bei erhöhten Harnsäurewerten und Gicht.

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Die Knötchen (Tophi), an denen man früher den Gichtkranken erkannte, sind heute die Ausnahme. Gleichzeitig steigt die Zahl der Menschen mit erhöhten Harnsäurewerten dank üppiger Ernährung weltweit an. Jedoch fehlen bis heute evidenzbasierte Studiendaten zur richtigen Therapie und zum besten Zeitpunkt des Therapiebeginns (1). Was verursacht Hyperurikämie und Gicht, welche Folgen können resultieren und welche Ansätze zur Behandlung und Vermeidung gibt es? Ein Überblick.

 

Blick in die Historie

 

Karl V., Wallenstein, Ludwig XIV. und Martin Luther sind einige bekannte und wohlbeleibte Beispiele für prominente Gicht-Opfer früherer Zeiten. Die Erkrankung betraf vornehmlich Reiche und Privilegierte, die sich opulenten Gelagen hingaben und meist an Fettleibigkeit und anderen Erkrankungen litten, die man heute unter dem Begriff »Wohlstandskrankheiten« zusammenfasst. Auch die Hyperurikämie/Gicht zählt dazu, sieht man von wenigen Fällen ab, bei denen andere Erkrankungen den Anstieg der Harnsäure im Blut auslösen. 

 

So ist es wenig erstaunlich, dass die Zahl der Fälle in Deutschland nach dem Zweiten Weltkrieg mit zunehmendem Wohlstand breiter Bevölkerungsschichten anstieg. Noch heute kann man den Zusammenhang zwischen Ernährung und Anstieg der Harnsäurewerte gut verfolgen, zum Beispiel bei den Maori in Neuseeland. Hier entwickelten sich parallel zu den »verwestlichten« Ernährungsgewohnheiten Anfang des 20. Jahrhunderts Fettleibigkeit und im Gefolge Gicht, eine Erkrankung, die dort vorher völlig unbekannt war (2).

 

Die wohl berühmteste Schilderung eines akuten Gichtanfalls aus dem Jahr 1683 verfasste der Mediziner Thomas Sydenham: »Der Kranke geht zu Bett und hat einen gesunden Schlaf. Um zwei Uhr morgens wird er durch einen heftigen Schmerz in der großen Zehe geweckt. Der Schmerz gleicht dem einer Verrenkung und doch fühlen sich die leidenden Teile, wie wenn kaltes Wasser auf sie gegossen worden wäre. Darauf folgen Frostschauer und ein wenig Fieber. Der anfangs mäßige Schmerz wird heftiger ... Der Schmerz ist bald spannend und reißend, bald nagend, bald drückend. Der leidende Teil ist so empfindlich, dass er weder das Gewicht der Betttücher, noch die Erschütterung des Bodens durch das Gehen einer Person im Zimmer ertragen kann.«

 

Erst Hyperurikämie, dann Gicht

 

Eine Hyperurikämie bedeutet zunächst nur, dass die Harnsäurewerte im Plasma bestimmte Werte überschreiten. Häufig werden 6,5 mg/dl Blut genannt (3); bis zu diesem Wert ist Natriumurat bei einem physiologischen Harn-pH von etwa 7,4 theoretisch löslich.

 

Einen eigentlichen Grenzwert, ab dem Harnsäurekristalle wegen der zu hohen Konzentration und ihrer verminderten Löslichkeit in verschiedenen Geweben ausfallen, gibt es jedoch nicht. Dies kann bei jedem Menschen und abhängig von vielen Faktoren unterschiedlich sein. Langzeitbeobachtungen legen nahe, den Wert nicht dauerhaft über 9 bis 10 mg/dl Blut ansteigen zu lassen (4, 5, 6) da es dann vermehrt zu Folgeschäden kommen kann.

 

Bei dauerhaft erhöhten Werten über 9 mg/dl (4) liegt die Wahrscheinlichkeit, einen Gichtanfall pro Jahr zu erleiden, bei etwa 5 Prozent. Bleibt die Hyperurikämie unbehandelt, durchläuft der Patient meist vier klinische Krankheitsphasen (1). Die erste, auch »asymptomatische Hyperurikämie« genannte Phase verläuft klinisch stumm. Die Niere ist noch nicht betroffen und die meist schmerzfreien Tophi sind nicht sichtbar. Viele Patienten mit Hyperurikämie bleiben über einen langen Zeitraum völlig beschwerdefrei. Ihre erhöhten Harnsäurewerte fallen allenfalls bei Routinekontrollen auf.

 

Die zweite Krankheitsphase beginnt mit dem ersten Gichtanfall. Obwohl das negativ geladene Urat um den Faktor 20 besser löslich ist als die unpolare Harnsäure, so fällt doch zunächst Urat als kristallines Natriumurat aus. Der Grund ist, dass Urat aufgrund des pH-Werts im Gewebe in 100-fach höherer Konzentration als Harnsäure vorliegt und als Erstes die Grenze seiner Löslichkeit erreicht. Die Uratkristalle werden von polymorphkernigen Leukozyten mittels Phagozytose aufgenommen. Die Zelle reißt und setzt unter anderem lysosomale Enzyme frei, die zu Entzündungsreaktionen führen. In deren Folge sinkt der pH-Wert und damit wird das Gleichgewicht zur Seite der Harnsäure verschoben, woraufhin diese weiter ausfällt (7).

 

Nahezu die Hälfte der ersten Attacken betrifft das Großzehengrundgelenk (Podagra), die andere Hälfte verteilt sich auf verschiedene andere Gelenke oder Weichteile. Die Schmerzen können an den Händen oder dem Rücken auftreten, sodass man diagnostisch häufig gar nicht an einen Gichtanfall denkt. Warum die meisten Auskristallisationen am großen Zeh lokalisiert sind, ist bis heute nicht abschließend geklärt.

 

Die Patienten kommen mit großen Schmerzen zum Arzt. Blutsenkungsgeschwindigkeit und C-reaktives Protein sind erhöht; die Serumharnsäure ist allerdings im Stadium des akuten Anfalls im Normalbereich (5). Fragt der Arzt im Rahmen der Akutanamnese nach, so wird der Patient möglicherweise berichten, dass dem Gichtanfall ein Abend in feucht-fröhlicher Runde vorausging. Alkohol steigert die körpereigene Harnsäurebildung in der Leber und hemmt deren renale Ausscheidung. Vor allem Bier, das selbst Purine enthält, sorgt für einen relativ starken vorübergehenden Anstieg der Harnsäurewerte. Eine vergrößerte Fettleber kann auf einen Alkoholabusus hinweisen.

 

Im Röntgenbild sieht man recht wenig. Natriumurat selbst ist röntgennegativ. Sind schon Tophi vorhanden, so geben nur Zysten oder Verkalkungen, die durch längerfristige Ablagerungen entstehen, Hinweise auf die Ausfällungen in Gelenken, Sehnen und Knorpelgewebe. In der Niere und den Harnwegen können Uratsteine mit einem Kontrastmittel indirekt durch eine Aussparung oder durch einen Harnstau sichtbar gemacht werden.

 

Wird dieser erste Gichtanfall nicht behandelt, verschwinden die Schmerzen innerhalb von sieben bis zehn Tagen vollständig. Darauf folgt die »zwischenphasige Gicht« mit häufigeren Attacken und zunehmenden arthritischen Beschwerden durch die weiteren Ablagerungen in Gelenken und Gewebe.

 

Schließlich geht die Krankheit übergangslos in die chronisch-tophöse Phase über. Mehr als die Hälfte der Betroffenen entwickelt Tophi, häufig auch an Fingern und Füßen, was die Beweglichkeit durch Deformationen massiv behindern kann und extrem schmerzhaft ist. Außerdem ist bei vielen Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt, denn im Laufe der Jahre haben sich Ablagerungen in Tubuli und Interstitium gebildet, die zur Uratnephropathie führen. Fallen Steine aus, kann es im schlimmsten Fall zum akuten Nierenversagen kommen, was eine Dialyse nötig macht. Die sogenannte Gichtniere entsteht durch miteinander verschmolzene Tophi und führt letztlich ebenfalls zum Nierenversagen.

 

Das Krankheitsbild der Gicht, das auf einer erblich bedingten Stoffwechselanomalie beruht und zur Manifestation bestimmte Auslösefaktoren wie Überernährung, purinreiche Kost, Alkohol oder bestimmte Arzneimittel benötigt (3), gehört zur großen Gruppe der primären Gicht. So bezeichnet man alle chronisch verlaufenden Störungen des Purinstoffwechsels mit einer Erhöhung des Harnsäurepools, bei denen erbliche und exogene Faktoren eine Rolle spielen.

 

Primäre und sekundäre Gicht

 

Eine seltene Form der primären Gicht ist das Lesch-Nyhan-Syndrom, eine über das X-Chromosom rezessiv vererbte Erkrankung, an der nur Jungen unter sechs Jahren erkranken. Es handelt sich um einen Defekt an der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT), die Hypoxanthin und Guanin im Purinstoffwechsel weiter zu Inosinsäure und Guanylsäure abbaut. Als Folge des gestörten Abbaus fehlt der hemmende Effekt der Endprodukte auf die De-novo-Purinsynthese; massive Uratablagerungen in der Niere sind die Folge. Vermutlich hat die HGPRT auch Aufgaben im ZNS; dies könnte die neurologischen Symptome wie Spastiken, geistige Störungen und starke Tendenz zur Selbstverstümmelung erklären, die das Bild dieser Erkrankung prägen. 

 

Davon abzugrenzen ist die sekundäre Gicht, die im Gefolge anderer Krankheiten auftritt, bei denen große Mengen Nukleoproteine im Körper um- und abgebaut werden. Dies ist beispielsweise bei myeloischer Leukämie, Rhabdomyolyse, Psoriasis und generell bei Tumoren der Fall, bei denen durch Therapien große Mengen an Zellen zerfallen.

 

Auch Medikamente wie Saluretika, Salicylate wie ASS in Dosen von 1 bis 2 g pro Tag (9), Levodopa, Ciclosporin und Phenylbutazon können zur Erhöhung der Harnsäurewerte führen (10).

 

Purine und Harnsäure im Körper

 

Die Purin- und Pyrimidinnucleotide (Base + Zucker + Phosphatrest) Adenosinmonophosphat (AMP), Inosinmonophosphat (IMP), Xanthinmonophosphat (XMP) und Guanosinmonophosphat (GMP) entstehen aus Nucleoproteinen. Sie werden zu den entsprechenden Nucleosiden (Base + Zucker) Adenosin, Inosin, Xanthosin und Guanosin verstoffwechselt. Aus Inosin entsteht durch Nucleosidphosphorylasen Hypoxanthin, daraus Xanthin und schließlich Harnsäure. Xanthosin wird direkt zu Xanthin; Guanosin wird über Guanin ebenfalls zu Xanthin verstoffwechselt. Wie bei den Hormonen existiert ein Rückkopplungsmechanismus, der das Ausmaß der De-novo-Synthese mitbestimmt.

 

Die Purine Adenin, Hypoxanthin, Guanin und Xanthin, die zunächst die Endprodukte des Harnsäurestoffwechsels darstellen, werden vom Körper zu Harnsäure abgebaut und ausgeschieden (10 Prozent) oder zur Neusynthese von Nucleotiden in den »Salvage pathway« eingeschleust (90 Prozent). Dabei entsteht aus den Purinen in einem Schritt wieder das jeweilige Nucleotid. Diese Reaktionen finden bei Hypoxanthin, Xanthin und Guanin unter Beteiligung der HGPRT statt und sind für den Körper energetisch ausgesprochen günstig, da sie nur ein Fünftel der Energie im Vergleich zur De-novo-Synthese benötigen. Die Reutilisation der Purine findet in Geweben, die beide Synthesewege durchführen können, daher bevorzugt statt.

 

Bei einer purinfreien Diät scheidet ein gesunder Mensch täglich 300 bis 500 mg Harnsäure endogenen Ursprungs renal aus. Zunächst wird in den Glomeruli der Niere die Harnsäure komplett aus dem Blut herausgefiltert. Im folgenden proximalen Teil des Tubulus wird aber fast alles (etwa 98 Prozent) rückresorbiert und in die umgebenden Blutgefäße abgegeben. Die geben die Hälfte in einem energiefordernden Prozess wieder zurück in den proximalen Tubulus. Davon wird schließlich in der Henleschen Schleife der größte Teil wiederum rückresorbiert, sodass letztlich nur fünf bis zehn Prozent der Ursprungsmenge mit dem Harn ausgeschieden werden. Im distalen Teil des Nephrons findet wegen der nahezu völligen Impermeabilität für Urat kein Austausch mehr statt.

 

Die Harnsäure stellt also das Endprodukt des Purinstoffwechsels im menschlichen Körper dar. Interessanterweise haben die höheren Lebewesen, zu denen auch der Mensch zählt, im Lauf der Evolution das Enzym Uricase verloren, das die Harnsäure weiter zu Allantoin abbaut. Mit Ausnahme der Primaten besitzen andere Säugetiere die Uricase noch. Bei Fischen wird Allantoin durch die Allantoidase noch weiter zu Allantoinsäure, bei manchen Fischarten sogar noch weiter zum Harnstoff abgebaut. Bei Krustentieren endet der Abbau erst beim Ammoniak.

 

Schnelle Hilfe beim Anfall

 

Im akuten Gichtanfall steht die möglichst rasche Schmerzlinderung und -freiheit im Vordergrund. Folgende Arzneistoffgruppen bieten sich an: COX-2-Inhibitoren, nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR/NSAID, non steroidal anti-inflammatory drugs), Colchicin und Corticoide. In der Praxis hat sich bewährt, vor allem NSAID einzusetzen, bis die Beschwerden abgeklungen sind und dann noch einige Tage bis zur endgültigen Abschwellung damit weiter zu behandeln (11).

 

Eingesetzt werden in erster Linie Diclofenac, Piroxicam und Naproxen. Früher war Indometacin das Mittel der Wahl, allerdings litten die Patienten relativ häufig unter zentralnervösen Nebenwirkungen wie Schwindel oder Kopfschmerzen (12). Acetylsalicylsäure ist kontraindiziert, weil sie in höheren Dosen die Harnsäureausscheidung noch verlangsamt. Von den oral einzunehmenden COX-2-Inhibitoren hat nur Etoricoxib (zum Beispiel Arcoxia®) eine Zulassung für die Behandlung des akuten Gichtanfalls.

 

Für beide Arzneistoffgruppen gilt die Einschränkung bei Magen- und Darm-Beschwerden. Bei den COX-2-Hemmern sind zusätzlich die in ihrem Wirkmechanismus begründeten Nebenwirkungen auf das Herz zu berücksichtigen. Die Coxibe verschieben das Prostacyclin-Thromboxan-A2-Gleichgewicht zugunsten des aggregationsfördernden Thromboxan-A2. Zur Erinnerung: Die Biosynthese von Thromboxan-A2 erfolgt in den Thrombozyten ausschließlich durch die COX-1; das aggregationshemmende Prostacyclin wird im Endothel mit signifikanter COX-2-Beteiligung gebildet. Hemmt man nun die COX-2, so überwiegt der Effekt von Thromboxan-A2. Dies wird als Grund für die Kardiotoxizität der COX-2-Inhibitoren postuliert.

 

Inzwischen gibt es Hinweise, dass auch die unselektiven COX-Inhibitoren wie Diclofenac eine gewisse Kardiotoxizität besitzen. Immerhin erfolgt die Gabe der Arzneistoffe über gegebenenfalls mehr als eine Woche in relativ hohen Dosen wie 150 mg Diclofenac/d oder 120 mg/d Etoricoxib (maximal acht Tage).

 

Gerade bei älteren, oft multimorbiden Patienten sind auch Wechselwirkungen zu beachten. Die Gabe von NSAR zusammen mit ACE-Hemmern schwächt die blutdrucksenkende Wirkung ab und birgt zudem das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.

 

Eine weitere Option bietet Colchicin. Es ist in seiner Wirkung unbestritten, allerdings weichen die Dosierungsangaben stark voneinander ab. Diese reichen von sehr zurückhaltenden Empfehlungen von dreimal 0,6 mg in drei aufeinander folgenden Stunden rasch nach Beginn der arthritischen Symptome (12) über 12 mg pro Anfall (als Gesamtdosis; 18) bis hin zu 0,5 mg alle eineinhalb Stunden bis zur Tageshöchstmenge von 8 mg oder bis zum Eintreten von Durchfall (3).

 

Der Wirkmechanismus von Colchicin bei Gicht ist bis heute nicht geklärt. Es wirkt wohl antimitotisch und fixiert die Zellteilung im Stadium G1, denn es interferiert hier mit Microtubuli und Spindelapparat. Besonders ausgeprägt ist seine Wirkung bei sich rasch teilenden Zellen, was die gastrointestinalen Nebenwirkungen erklärt. Außerdem stabilisiert Colchicin die Zellmembranen und setzt dadurch die Freisetzung chemotaktisch wirkender Substanzen herab. Ebenso verhindert es die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen.

 

Orale Corticoide sind Mittel der Wahl, wenn NSAR und Colchicin nicht infrage kommen (6), zum Beispiel bei eingeschränkter Nierenfunktion. Sie sollten über vier Tage gegeben werden: am ersten Tag 30 bis 50 mg Prednisolon-Äquivalent, am zweiten Tag 30 mg, am dritten 20 mg und am vierten 10 mg. Die Injektion von Corticoiden direkt in die befallenen Gelenke ist umstritten; ein klinischer Vorteil gegenüber einer oralen Therapie ließ sich nie belegen. Das potenzielle Risiko einer septischen Arthritis, die durch die Spritze ausgelöst werden kann, wird in der Literatur mit 1 bis 26 Prozent beschrieben, wobei es bei jeder 10.000. Injektion zu einer schweren bakteriellen Infektion kommt (13).

 

Klassiker Allopurinol

 

Seit etwa 40 Jahren ist Allopurinol das Mittel der Wahl zur Behandlung chronisch erhöhter Harnsäurespiegel. Als Strukturanalogon zu Hypoxanthin wirkt es in niedriger Dosierung als kompetitiver und in höherer Dosierung als nicht-kompetitiver Inhibitor der Xanthinoxidase. Dadurch wird Hypoxanthin nicht mehr zum Xanthin und weiter zur Harnsäure abgebaut (Urikostatikum).

 

Durch das resultierende Überangebot von Hypoxanthin und Xanthin steht dem Körper bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichts von Allopurinol und seinem aktiven Hauptmetaboliten Oxipurinol plötzlich mehr Purin für die De-novo-Synthese und den Salvage pathway zur Verfügung. Hieraus resultieren die Gichtanfälle zu Therapiebeginn. Daher soll der Patient während der ersten vier Behandlungswochen gleichzeitig Analgetika oder Colchicin einnehmen (14); teilweise wird Colchicin sogar für sechs Monate empfohlen (12).

 

Allopurinol hat eine Bioverfügbarkeit von 67 bis 90 Prozent und eine Plasmaproteinbindung von 0,5 Prozent; es wird vorwiegend renal eliminiert (7). Es hat nur eine Halbwertzeit von 0,5 bis 3 Stunden, jedoch erreicht der aktive Hauptmetabolit Oxipurinol 18 bis 43 Stunden, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht.

 

Eine gefürchtete Nebenwirkung ist das bei etwa zwei Prozent der Patienten auftretende Hypersensitivitätssyndrom mit einer Sterblichkeit von etwa 20 Prozent. Unter anderem kommt es zu Fieber, Vasculitis, Dermatitis und Nierenversagen. Häufig sind Patienten mit Niereninsuffizienz betroffen, die zwischen 200 und 400 mg Allopurinol pro Tag einnehmen. Daher wird dringend empfohlen, die Therapie einschleichend zu beginnen und die Dosis von der Kreatinin-Clearance (darunter versteht man die Menge Plasma, die pro Zeiteinheit von einer Substanz befreit wird), abhängig zu machen (14).

 

Zurückhaltung bei Urikosurika

 

Hinsichtlich der Entlastung der Nieren hat Allopurinol dennoch einen Vorteil gegenüber den Urikosurika: Da die Harnsäurebildung gehemmt wird, muss die Niere weniger ausscheiden.

 

Die Urikosurika Benzbromaron (Beispiel: Narcaricin®) und Probenecid (Beispiel: Probenecid Weimer®) greifen an der Niere an und hemmen dort die tubuläre Rückresorption von Harnsäure, was deren Ausscheidung erhöht. Die Zeit bis zum Eintreten eines Steady-state hängt vom Harnsäurepool ab; so besteht zu Beginn der Therapie die Gefahr von tubulären Harnsäureausfällungen, denen aber durch das Neutralisieren des Harns auf pH 6,4 bis 6,8 und durch das Trinken größerer Mengen Flüssigkeit (2 bis 3 Liter) begegnet werden kann.

 

Benzbromaron sollte einschleichend dosiert werden, wobei die Tagesdosis von 25 bis 100 mg am besten morgens eingenommen wird. Es weist mit 99 Prozent eine hohe Plasmaproteinbindung auf und wird überwiegend biliär verstoffwechselt. In den ersten sechs Monaten sollten die Leberwerte relativ engmaschig kontrolliert werden, da vereinzelt Hepatitiden aufgetreten sind. Bei Erbrechen, Abdomenschmerzen, Schwäche oder Ikterus ist Benzbromaron sofort abzusetzen (4).

 

Probenecid, die 4-(Dipropylsulfamoyl)-benzoesäure, wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und ebenfalls einschleichend dosiert. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit wird die Tagesdosis von 2 bis 3 g auf drei Einzeldosen verteilt, um größere Schwankungen der renalen Harnsäureausscheidung zu vermeiden.

 

Bei Probenecid ist eine Reihe von Wechselwirkungen zu beachten. So werden die Plasmaspiegel etlicher Substanzen, zum Beispiel von Captopril, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen und Methotrexat, erhöht. Auch Penicillin und Cephalosporine sind betroffen, wobei man diese Wechselwirkung in Zeiten der Penicillinknappheit nützte, um die Wirkung des Antibiotikums zu verlängern. Im letzten Winter gab es ähnliche Gedanken in Fachkreisen, als man die große Grippepandemie und eine Verknappung von Oseltamivir befürchtete. Man wollte beide Arzneistoffe kombinieren, da Probenecid auch die Verweildauer von Oseltamivir verlängert. Allerdings verwarf man diesen Gedanken wieder, da Wechsel- und Nebenwirkungen zu gravierend und unübersichtlich erschienen.

 

Wird Probenecid mit Schleifendiuretika wie Furosemid kombiniert, geht seine Wirkung verloren oder schwächt sich stark ab. Überhaupt sollte man Urikosurika nur noch bei asymptomatischer Hyperurikämie mit normaler Harnsäureausscheidung und ohne jede renale Symptomatik einsetzen (6). Eine Ausnahme bilden Patienten, die nach einer Organtransplantation oder aus anderen Gründen Azathioprin einnehmen. Hier wird Benzbromaron empfohlen, da es zu einer gefährlichen Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Azathioprin kommen kann, weil dessen Metabolismus bei Xanthinoxidase-Hemmung durch Allopurinol verlangsamt und somit die Wirkung verlängert ist (14).

 

Der Vollständigkeit halber sei noch Rasburicase (Fasturtec®) erwähnt. Die rekombinante Uratoxidase katalysiert die enzymatische Oxidation von Harnsäure zu Allantoin. Die Indikation ist beschränkt auf die Verhinderung eines akuten Nierenversagens bei Patienten mit hoher Tumorlast (16).

 

Kein Durchbruch mit Febuxostat

 

Im Jahr 2005 ergab eine multizentrische randomisierte Studie, dass die Substanz Febuxostat in Dosen von 80 oder 120 mg/d den Harnsäurespiegel effektiver senkt als Allopurinol mit 300 mg/d (17). Febuxostat ist ein nicht purinischer, selektiver Inhibitor der Xanthinoxidase (TAP-Pharma, USA). Betrachtet man die Studie näher, fällt auf, dass die Autoren teilweise auf dem Lohnzettel der Firma stehen. Auch die Ergebnisse selbst lassen nur den Schluss zu, dass es sich nicht um eine Innovation auf dem Gebiet der Urikostatika handelt.

 

In der Studie erhielten 762 Teilnehmer 52 Wochen lang einmal täglich 80 oder 120 mg Febuxostat oder 300 mg Allopurinol. Als primärer Endpunkt wurde eine Harnsäurekonzentration von weniger als 6,0 mg/dl Blut bei den letzten drei Messungen am Ende der Studie definiert; als sekundärer Endpunkt galt die Reduktion von Gichtattacken und Tophi. Den primären Endpunkt erreichten 53 Prozent der Teilnehmer mit 80 mg und 62 Prozent mit 120 mg Febuxostat gegenüber 21 Prozent mit 300 mg Allopurinol. Dies ist statistisch signifikant. Allerdings brachen 34 und 39 Prozent der Patienten in den Febuxostat-Gruppen gegenüber 26 Prozent der Allopurinol-Patienten die Studie auch wegen Nebenwirkungen vorzeitig ab. Im sekundären Endpunkt gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

 

Auch hinsichtlich des Nebenwirkungsspektrums sprach nichts ausdrücklich für Febuxostat; die Hauptnebenwirkung, die zum Abbruch führte, waren abnorme Leberfunktionswerte. Kritisch anzumerken ist, dass die Therapie mit Allopurinol nicht einschleichend begonnen wurde, sondern die Patienten von Beginn an die Standarddosis von 300 mg/d bekamen.

 

Fazit: Febuxostat ist keine Substanz, die sich in der Therapie aufdrängt. Die Verträglichkeit bei Niereninsuffizienz und die mögliche Hepatotoxizität sind weiter abzuklären. Im Dezember 2004 wurde die Zulassung bei der FDA beantragt, bis jetzt allerdings liegt nur ein vorläufiger Bescheid vor.

 

Was der Patient tun kann

 

Über eine vernünftige Ernährung kann der Harnsäurewert im Blut um maximal 20 Prozent verringert werden. Das kann eventuell schon reichen, um keine Medikamente nehmen zu müssen.

 

Zunächst sollte das Körpergewicht auf einen BMI unter 25 kg/m² reduziert werden. Abgesehen davon, dass radikale Fastenkuren nur selten sinnvoll sind, kann es hierbei zu einem Gichtanfall kommen. Beim Fasten entstehen Ketonkörper, die im proximalen Tubulus der Niere die gleichen Carrier brauchen wie die Harnsäure, um ins Lumen sezerniert und letztlich ausgeschieden zu werden.

 

Generell wichtig ist es, die alimentäre Purinzufuhr einzuschränken. Guanosin und Hypoxanthin nehmen eine zentrale Stellung ein, was die Erhöhung der Harnsäure durch Nahrungspurine angeht. Daher soll der Fleisch-, Wurst- und Geflügelkonsum auf (insgesamt) 100 g pro Tag beschränkt werden. Rotes und helles Fleisch unterscheiden sich nicht in ihrem Puringehalt. Wahre Purinbomben sind Innereien, Geflügelhaut, vegetabile Hefepasten, Fleischextrakte, Hering, Ölsardine, Sardellen, Forelle, Hummer, Schwarzwurzeln, Pilze und Rosenkohl. Nicht förderlich ist Alkohol, vor allem Bier. Guanosin ist das Hauptpurin im Bier und wird in relativ großen Mengen über Guanin und Xanthin zu Harnsäure verstoffwechselt. Dieser Effekt ist größer als bei allen anderen über die Nahrung zugeführten Purinen.

 

Besonders fettreiche Mahlzeiten hemmen die Harnsäureausscheidung über die Nieren. Günstiger ist es, Nahrungsmittel zu kochen als zu braten, da ein Teil der Purine ins Kochwasser übergeht, das dann verworfen werden sollte.

 

Geeignete Lebensmittel bei Hyperurikämie sind: Milch, Eier, Fenchel, Möhren, Paprika, Rote Bete, Zucchini, Tomaten, Salate, Kartoffeln, Teigwaren, Mehl und Brot. Auch Tee, Kakao, Kaffee und Schokolade können entgegen früheren Ansichten problemlos konsumiert werden, denn die hier enthaltenen Xanthine werden anders verstoffwechselt.

 

Guter Rat beim Apotheker

 

Bei der Abgabe eines Arzneimittels gegen Hyperurikämie und Gicht sollte der Apotheker nicht nur Hinweise zur Einnahme und zu Neben- und Wechselwirkungen geben, sondern auch auf geeignete und einzuschränkende Nahrungsmittel hinweisen. Ergänzend gibt es neben Broschüren gute Patientenratgeber zur vertiefenden Lektüre zu Hause, die man dem Patienten in der Apotheke empfehlen und verkaufen kann.Ziel ist es, den Patienten zu motivieren, seinen Harnsäurewert über die Ernährung so weit wie möglich in den Griff zu bekommen.

 

Bis heute ist umstritten, ab wann eine Hyperurikämie medikamentös behandelt werden soll oder muss. Liegen die Harnsäurewerte dauerhaft über 9 mg/dl, liegt die Wahrscheinlichkeit für einen Gichtanfall bei etwa fünf Prozent pro Jahr. Das ist nicht viel und manch ein Patient nimmt das Risiko in Kauf, wenn er dann kein Medikament braucht. Die Gefahr liegt allerdings in den fortschreitenden Ablagerungen in den Gelenken und vor allem in der Niere. Bei der Abwägung des Therapiebeginns kann es nur den Weg geben, dass Arzt und Apotheker den Patienten eingehend über seine Erkrankung aufklären.

 

Da Gewichtsreduktion und Ernährungsumstellung vielerlei Nutzen bringen, sollte der Patient zunächst dazu motiviert werden. Erst bei Nichterfolg können Medikamente verordnet werden, um das Risiko von Folgeerkrankungen zu minimieren. Die Chance, Patienten mit Hyperurikämie und Gicht kompetent zu beraten, sollten Apotheker nicht ungenutzt verstreichen lassen.


Literatur

  1. Karissa, Y. K., et al., A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout. Clin. Ther. 25, Nr. 6 (2003) 1593-1617.
  2. Johnson, R. J., Rideout, B. A., Uric acid and diet ­ insights into the epidemic of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 359, Nr. 11 (2004) 1071-1073.
  3. Burgis, E., Intensivkurs Allgemeine und spezielle Pharmakologie. 3. Aufl., Urban und Fischer 2005, S. 427-429.
  4. Behandlung der chronischen Gicht. Arzneitelegramm 33, Nr. 10 (2002) 100-105.
  5. Gresser, U., Diagnose und Therapie der Gicht. Dt. Ärztebl. 100, Nr. 44 (2003) A2862-2870.
  6. Gröbner, W., Walter-Sack, I., Hyperurikämie und Gicht. Therapie. Dtsch. Med. Wschr. 127 (2002) 210-213.
  7. Steinhilber, D., Schubert-Zsilavecz, M., Roth, H.-J., Medizinische Chemie. 1. Aufl., Dt. Apoth. Verlag 2005, S. 360-362.
  8. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch. 260. Aufl. 2004.
  9. Caspi, D., The effect of mini dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum. 43 (2000) 103-108.
  10. Gröbner, W., Walter-Sack, I., Therapie der Hyperurikämie und Gicht. Med. Monatsschr. Pharm. 28, Nr. 5 (2005) 159-164.
  11. Pal, B., et al., How is gout managed in primary care? A review of current practice and proposed guidelines. Clin. Rheumatol. 19 (2000) 21-25.
  12. Terkeltaub, R., Gout. N. Engl. J. Med. 349, 17 (2003) 1647-1655.
  13. Arzneitelegramm 4 (1996) 35-38.
  14. Fachinformation Zyloric®. Stand Oktober 2004.
  15. Arzneimittelreport der Gmünder Ersatzkasse 2004.
  16. Fachinformation Fasturtec®. Sanofi-Aventis, Stand September 2005.
    Becker, M. et al., Febuxostat compared with Allopurinol in Patients with hyperuricemia and gout. N. Engl. J. Med. 353, Nr. 23 (2005) 2450-2461.
  17. Colchicum-Dispert®. Rote Liste 2006.

Die Autorin

Edith Bennack absolvierte ihre Ausbildung zur PTA in Köln und studierte anschließend Pharmazie in Bonn. 1996 erhielt sie die Approbation als Apothekerin und arbeitete in öffentlichen Apotheken. Seit 2001 ist sie Fachapothekerin für Offizinpharmazie. Seit Mitte 2006 arbeitet Bennack in der Apotheke des Krankenhauses der Universitätsklinik Würzburg.

 

 

Anschrift der Verfasserin:

Edith Bennack

Lerchenberg 35 A

97246 Eibelstadt

edith.bennack(at)t-online.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 45/2006

 

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