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Mehr Licht in das Dunkel der Seele

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- Titel Govi-Verlag

NEUE ANTIDEPRESSIVA

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Mehr Licht in das Dunkel der Seele

von Walter E. Müller, Frankfurt

Depressive Störungen bedeuten auch bei einer leichten bis mittleren Ausprägung, die noch keinen stationären Aufenthalt in einer Fachklinik erfordert, erhebliches Leid; sie beeinträchtigen den Patienten beruflich und privat. Dennoch sind sie in einem erschreckenden Ausmaß untertherapiert. Wichtige Gründe dafür sind irrationale Ängste vor den Antidepressiva und objektiv verständliche Verträglichkeitsprobleme, vor allem mit den älteren Substanzen. Wenn auch die neuen Antidepressiva noch lange keine idealen Therapeutika sind, haben sie die Therapie für den Arzt leichter und für den Patienten besser tolerierbar gemacht. Dies gilt vor allem für multimorbide ältere Menschen. Statt Zurückhaltung gilt heute: im Zweifelsfall antidepressiv therapieren.

Depressive Störungen unterschiedlicher Schweregrade gehören zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt: Bis zu 17 Prozent der Erwachsenen sind in der Bundesrepublik betroffen. Die Erkrankten leiden oft über Wochen und Monate unter gedrückter Stimmung, Interessenlosigkeit und Antriebsstörungen). Neben dem persönlichen Leid, das auch Familie und Freunde stark tangiert, führen depressive Erkrankungen zu langen, das Versicherungssystem und die Volkswirtschaft belastenden Ausfallzeiten (2). Depressive Patienten gelten zudem als extrem suizidgefährdet; das Lebenszeitrisiko eine Selbstmordes liegt für eine redizivierende depressive Erkrankung bei über zehn Prozent. Die in Deutschland immer noch erschreckend hohe Suizidrate geht wahrscheinlich zu zwei Drittel auf depressive Störungen zurück.

Depressionen werden heute nur noch nach der Häufigkeit (erste oder wiederholte, rezidivierende depressive Episode) und dem Schweregrad unterteilt (Tabelle 1). Die frühere Klassifikation, die sich an möglichen Ursachen orientierte (endogene, neurotische, reaktive Depression), hat man vor einigen Jahren mit der zehnten Auflage der international Classification of Diseases (ICD-10) verlassen. Der Schweregrad der Episode wird durch die Anzahl der Haupt- und Nebensymptome bestimmt. Wichtig für die Diagnose ist, dass die Symptome mindestens für einige Wochen konstant vorhanden sein müssen und den Betroffenen in seinem persönlichen oder beruflichen Umfeld beeinträchtigen. Damit ist auch die leichte depressive Störung keine Befindlichkeitsstörung, sondern eine erstzunehmende Erkrankung, die häufig behandelt werden muss. Unter dem Begriff Dysthymia versteht man eine lang anhaltende, leichte depressive Störung ohne den sonst typisch phasenhaften Verlauf. Viele Dysthymien entsprechen der früheren neurotischen Depression.

Tabelle1: Formen und Symptome einer Depression

Hauptformen Unterformen Hauptsymptome Andere häufige Symptome Depressive Episode Leicht

Mittelgradig

Schwer Gedrückte Stimmung

Interessen- und Freudlosigkeit

Antriebsstörung Nachlassende Konzentration

Sinkendes Selbstwertgefühl

Schuldgefühle

Selbstschädigung

Schlafstörung

Appetitminderung Rezidivierende depressive Episode Leicht

Mittelgradig

Schwer 2 oder 3 Hauptsymptome müssen vorhanden sein 2 bis 4 Symptome müssen vorhanden sein Dysthymia . Dauer mindestens zwei Wochen

Die Depression ist eine häufige und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die therapiert werden muss. Nach den neuesten Einschätzungen der WHO ist die Depression die viertwichtigste Erkrankung mit hohem Niveau an gesundheitlicher Beeinträchtigung. Die medikamentöse Behandlung nimmt neben verhaltenstherapeutischen Interventionen, im wesentlichen interpersonelle und kognitive Psychotherapie, einen wichtigen Stellenwert ein.

Häufig untertherapiert

Das immer wieder zu lesende Vorurteil einer Übertherapie unserer Bevölkerung mit Psychopharmaka gilt für die Volkserkrankung Depression absolut nicht (2). Viele neuere Studien haben gezeigt, dass depressive Störungen in erschreckendem Maß untertherapiert sind. Wahrscheinlich wird weniger als ein Drittel der Patienten adäquat behandelt. Dieses ungünstige Bild verstärkt sich geradezu fatal bei älteren Patienten. Hier werden wahrscheinlich nur etwa zehn Prozent ausreichend behandelt. Die Gründe liegen auf vielen Ebenen.

Zwar erkennt der Hausarzt manche depressive Störungen nicht, aber ist dies nur ein Teil des Problems. Sehr viel häufiger werden sie zwar erkannt, aber als erklärbar angesehen. Dies führt zum Trugschluss, die Erkrankung müsse nicht behandelt werden. Doch auch eine erklärbare Depression ist keine Befindlichkeitsstörung, sondern stellt eine gravierende Erkrankung dar, die im Prinzip behandelt werden muss. Dies gilt genau so für die häufige Depression nach Partnerverlust, die nicht mehr als Trauer interpretiert werden darf, aber auch für die Depression in Folge einer schweren Erkrankung und die häufigen depressiven Störungen älterer Menschen, die durch die zunehmende Vereinsamung ausgelöst werden. Selbst bei Depressionen nach schweren somatischen Erkrankungen wie Herzinfarkt kann eine adäquate Behandlung auch den Ausgang der organischen Erkrankung, ja sogar das Risiko eines Re-Infarktes günstig beeinflussen.

Eine Depression ist immer, auch wenn sie noch so erklärbar ist, eine nicht mehr adäquate psychische Situation, die im Prinzip immer einer therapeutischen Intervention bedarf (2, 6).

Ein weiteres Problem: Viele Ärzte sind oft übertrieben zurückhaltend bei der Verordnung von Antidepressiva, da sie die vielen Nebenwirkungen vor allem der älteren tri- und tetrazyklischen Substanzen fürchten. Hier wird entweder nicht oder mit ungenügenden Dosen therapiert. Aus ähnlichen Gründen lehnen viele Patienten die Medikamente zum Teil vehement ab; zudem fürchten viele, von Antidepressiva abhängig zu werden. Dies ist um so irrationaler, als Benzodiazepine, von denen man wirklich abhängig werden kann, in der Regel sehr gerne und bereitwillig genommen werden, während Antidepressiva, die sehr viel besser bei depressiven Erkrankungen helfen und die definitiv nicht abhängig machen, verweigert werden.

Alle diese Gründe führen letztlich dazu, dass viele Patienten nicht oder nur unzureichend therapiert werden oder die Substanzen, wenn überhaupt, nur unregelmäßig einnehmen. Die Compliance bei Antidepressiva ist beispielhaft schlecht. Daher ist es außerordentlich wichtig, therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung zu haben, die von Ärzten und Patienten besser akzeptiert werden. Obwohl die älteren tri- und tetrazyklischen Substanzen bei ausreichender Dosierung zweifelsfrei gut wirken, gibt es eine ganze Reihe von Gründen, nach neuen Antidepressiva zu suchen.

Die frühen Antidepressiva: wirksam, aber schlecht verträglich Die Geschichte der Antidepressiva begann Anfang der 50er Jahre, als man die antidepressive Wirksamkeit des Imipramins erkannte und auf der Basis des Imipramins eine ganze Reihe trizyklischer Antidepressiva entwickelte. Sie wurden in den folgenden Jahren durch einige tetrazyklische Verbindungen ergänzt, die aber pharmakologisch ähnlich einzuordnen sind. Zeitgleich zum Imipramin hatte man auch die antidepressive Wirkung von Monoaminoxidase-hemmenden Substanzen erkannt. Auf Grund ihrer erheblichen Nebenwirkungen werden diese MAO-Hemmer heute nur bei Sonderindikationen eingesetzt (atypische und therapieresistente Depressionen). Der wesentlich besser verträgliche reversible MAO-A-Hemmer Moclobemid (8) spielt wegen nicht überzeugender antidepressiver Wirksamkeit nur eine untergeordnete Rolle.

Das Problem der älteren Substanzen war nie ihre therapeutische Wirksamkeit, die in vielen klinischen Studien hervorragend belegt ist. Ihr Problem war immer ihre schlechte Verträglichkeit, das heißt das hohe Ausmaß an unerwünschten Arzneimittelwirkungen und toxischen Effekten. Damit ist klar, dass ein erheblicher Bedarf für neue Antidepressiva besteht. Inwieweit die vielen, in den letzten Jahren eingeführten neuen Antidepressiva tatsächlich diesen Bedarf decken, soll ausführlich diskutiert werden.

Ziele bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe

Die Erwartungen an eine neue antidepressive Substanz kann man kurz zusammenfassen: stärkere und schneller eintretende Wirkung, weniger Nebenwirkungen und geringere Toxizität. In einer ersten Therapiephase von sechs bis acht Wochen erreicht man mit den älteren Arzneistoffen in der Regel etwa 25 Prozent der Patienten nicht ausreichend. Wichtig sind daher Medikamente mit höherer Wirksamkeit, das heißt mit einer höheren Ansprechrate bei Primärtherapie. Ein weiteres therapeutisches Problem ist die so genannte Wirklatenz; es dauert in der Regel eine bis drei Wochen, bis sich bei kontinuierlicher Einnahme der Medikamente die antidepressive Wirksamkeit in ausreichendem Maß einstellt. Schneller wirksame Substanzen mit geringerer Wirklatenz sind von großem Vorteil. Ganz wesentlich sind Substanzen, bei denen die erheblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen der tri- und tetrazyklischen Verbindungen geringer ausgeprägt und die weniger toxisch sind.

Schwere, besonders auch letale Intoxikationen mit vielen älteren trizyklischen Substanzen waren und sind leider keine Seltenheit. Zwar findet man unter den neueren Tri- und Tetrazyklika auch einige mit geringerem Toxizitätsprofil (zum Beispiel Mianserin). Dennoch muss die akute Toxizität neuer Stoffe so gering sein, dass Selbstmord nicht mehr möglich ist. Dies ist von tragender Bedeutung bei der Behandlung depressiver Patienten, die ja in erheblichem Maße suizidgefährdet sind.

Die Chance, auf der Basis der Pharmakologie der älteren Antidepressiva besser verträgliche Substanzen entwickeln zu können, hat sich vor allem mit der Erkenntnis vergrößert, dass viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch pharmakologische Eigenschaften erklärbar sind, die für die antidepressive Wirksamkeit nicht benötigt werden (10, 11).

Akute Effekte lösen adaptive Veränderungen aus Schon bald nach der Einführung von Imipramin hat man herausgefunden, dass der molekulare Wirkungsmechanismus sehr eng mit der synaptischen Signaltransduktion im zentralen Nervensystem (ZNS) verbunden ist, bei der Serotonin und Noradrenalin als Neurotransmitter fungieren. Praktisch alle tri- und tetrazyklischen Verbindungen greifen in diese Mechanismen ein, indem sie unterschiedlich stark die spezifischen Transportproteine hemmen, die für die Wiederaufnahme der beiden Neurotransmitterin das präsynaptische Neuron verantwortlich sind. Auch die MAO-Hemmer passen in die Vorstellung, dass Antidepressiva zumindest initial die synaptische Verfügbarkeit dieser beiden Neurotransmitter erhöhen. Diesen Effekt erzielen sie über eine Hemmung des zum Teil intraneuronal lokalisierten Enzyms Monoaminoxidase-A (MAO-A).

Beide Mechanismen sind mit einer sehr schnellen Wirkung assoziiert, was im Gegensatz zur Wirklatenz steht, dem Phänomen, dass sich die Ausbildung der antidepressiven Wirkung am Patienten sehr viel mehr Zeit nimmt. Man hat daher versucht, im ZNS biochemische Veränderungen zu finden, die etwas besser mit dieser verzögerten Wirkung parallel gehen. Hier hat man in den letzten Jahren zahlreiche adaptive Veränderungen verschiedener Mechanismen der zentralen Neurotransmission gesehen, die sich im Tierexperiment nach subchronischer Gabe von Antidepressiva oder anderen biologischen Depressionsbehandlungsmethoden nachweisen lassen (Tabelle 2). Keine dieser möglichen Veränderungen, die interessanterweise deutlich über das primär betroffene Neurotransmittersystem hinausgehen können, konnte bis jetzt als der einheitliche antidepressive Mechanismus identifiziert werden.

Tabelle 2: Akute Effekte und adaptive Veränderungen durch Antidepressiva lösen antidepressive Wirkung aus

Akute Effekte
Nordadrenalin-Wiederaufnahmehemmung
Serotonin-Wiederaufnahmehemmung
MAO-Hemmung
a2-Blockade
5-HT1A-Aktivierung Adaptive Veränderungen
Beta-Down-Regulation
a1-Up-Regulation
5-HT2-Down-Regulation
5-HT1-Empfindlichkeitszunahme
D2-Empfindlichkeitszunahme
D1-Down-Regulation

Besonders gut ist die Desensitivierung von ß-Rezeptoren im frontalen Kortex belegt, die sehr viele, aber eben nicht alle Antidepressiva zeigen. Auch Johanniskrautextrakt und der wichtige Inhaltsstoff Hyperforin passen gut in dieses Konzept. Interessant ist die Tatsache, dass viele Antidepressiva trotz spezifischer Beeinflussung der noradrenergen und/oder serotonergen Neurotransmission auch adaptive Veränderungen bei der dopaminergen Neurotransmission auslösen (Tabelle 2). Damit müssen wir heute die Vorstellung verfolgen, dass diese adaptiven Veränderungen eher Ausdruck eines globalen adaptiven Geschehens im ZNS als die Folge spezifischer einzelner Substanzen sind (3, 4, 5).

Zusätzliche Rezeptorprofile sind problematisch Die Riesenprobleme der älteren tri- und tetrazyklischen Verbindungen liegen in den Bereichen Verträglichkeit, Nebenwirkungen und Toxizität. Interessanterweise gehen diese nicht so sehr auf die für die antidepressive Wirkung relevanten Wirkmechanismen zurück, sondern lassen sich sehr stark von pharmakologischen Eigenschaften ableiten, die nach heutigen Vorstellungen für die antidepressive Wirkung überflüssig sind. Diese so genannten zusätzlichen Rezeptorprofile (antagonistische Eigenschaften an vielen Neurorezeptoren) sind die Ursache für die große Zahl von zentralen und vegetativen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 3). Zudem haben viele (allerdings nicht alle) der älteren Substanzen Chinidin-artige Eigenschaften; sie stellen also Antiarrhythmika der Klasse 1A dar.

Tabelle 3: Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) und der Blockade von Neurorezeptoren

Wiederaufnahmesysteme Nebenwirkung Noradrenalin Verstärkung der Effekte von Sympathomimetika

Tachykardie

Blutdrucksteigerung oder –senkung

Unruhe, Tremor

Erektions- und Ejakulationstörungen

trockener Mund

Miktionsstörungen, Harnretention Serotonin Gastrointestinale Störung, Übelkeit, Erbrechen

Unruhe, Schlafstörungen

EPS (?)

Appetitminderung, Gewichtsabnahme

Kopfschmerzen

Sexuelle Funktionsstörungen Neurozeptoren . M trockener Mund

verschwommenes Sehen, Akkomodationsstörungen

Sinustachykardie

Verstopfung

Harnretention, Miktionsstörungen

Gedächtnisstörungen H1 Sedation, Müdigkeit, Schläfrigkeit

Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen

Gewichtszunahme (?) a 1 Orthostase, RR ¯

Schwindel, Benommenheit, Sedation

Reflextachykardie (+a 2-Blockade?)

Verstärkung der Wirkung anderer a 1-Blocker D2 EPS

Prolaktin ­

sexuelle Funktionsstörungen 5-HT2 Appetitzunahme, Gewichtszunahme

RR ¯ 5-HT3 Antiemetische Wirkung

Anxiolyse (?)

Die älteren Antidepressiva belasten den Patienten mit erheblichen, aber unnötigen Nebenwirkungen. Etwas plakativ gesagt: Einen modernen SSRI müsste man mit Diphenhydramin, Atropin, Prazosin, Ketanserin, Chinidin und Reboxetin kombinieren, um letztlich das Gesamtspektrum von erwünschten und unerwünschten Wirkungen auszulösen, das man einem Patienten mit dem in Deutschland am häufigsten verordneten Antidepressivum Amitriptylin zumutet. Daher sind trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva in den meisten Ländern der westlichen Welt gegenüber den modernen Substanzen in den Hintergrund getreten. Wesentliche Ausnahme ist Deutschland, wo die Trizyklika immer noch dominieren. Als nebenwirkungsarme Alternative werden vermehrt Johanniskrautpräparate verordnet. Doch deren antidepressiven Wirksamkeit sind Grenzen gesetzt; zudem ist die Wirksamkeit nur für einige Präparate belegt.

Wirkungsmechanismen der neueren Antidepressiva

Die Strategien bei der Entwicklung neuer Antidepressiva liegen jetzt schon auf der Hand. Man hat im wesentlichen versucht, Substanzen zu entwickeln, bei denen die für die antidepressive Wirksamkeit relevanten Mechanismen vorhanden und die nebenwirkungsträchtigen, nicht benötigten Rezeptorprofile eliminiert sind.

Ursprünglich verfolgte man noch eine zusätzliche Strategie, die auf heute nicht mehr aktuelle Hypothesen zur Neurobiologie der Depression zurückgehen. Man glaubte nämlich, dass bei einem Teil der Patienten spezifische Veränderungen der noradrenergen oder der serotoninergen Neurotransmission im Gehirn vorliegen. Daher wollte man Substanzen entwickeln, die entweder spezifisch die noradrenerge oder die serotoninerge Neurotransmission beeinflussen. Die neuen Substanzen haben erstaunlicherweise gezeigt, dass sie trotz spezifischem biochemischen Angriffspunkt gleichwertige Antidepressiva darstellten. Damit haben sie wesentlich dazu beigetragen, die Noradrenalin- und/oder Serotoninhypothese in Frage zu stellen.

Die erste Gruppe, von der bis heute fünf Substanzen in die Therapie eingeführt wurden, sind die spezifischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). (Diese Substanzen sind mehr oder weniger selektiv für die serotoninerge Neurotransmission und zeigen nur einen sehr geringen Effekt auf die Noradrenalin-Wiederaufnahme (11). Besonders wichtig: Allen Substanzen fehlen die so genannten Rezeptorprofile weitgehend,und sie sind keine Antiarrhythmika der Klasse 1A mehr. Damit sind sie weitgehend frei von kardiotoxischen Eigenschaften. Einige Verbindungen, zum Beispiel Citalopram, sind pharmakologisch gesehen hoch selektiv, da der Selektivitätsfaktor (Serotonin- versus Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung) mehr als 1000 beträgt (Tabelle 4). In vielen klinischen Studien haben sich die SSRI bei dem größten Teil der Patienten als therapeutisch gleichwertig zu den trizyklischen Antidepressiva erwiesen (9, 11). Allerdings sind auch die SSRI nicht frei von unerwünschten Effekten. Bedingt durch die sehr starke Blockade der neuronalen Serotoninaufnahme (Tabelle 5) treten Komplikationen auf wie Übelkeit, Erbrechen, Schlafstörungen, Unruhe, Gewichtsabnahme und sexuelle Funktionsstörungen bei Mann und Frau.

Die entgegengesetzte Entwicklungstendenz, spezifische Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer zu entwickeln, wurde mit der kürzlich eingeführten Substanz Reboxetin realisiert. Ähnlich wie Citalopram hochselektiv für die Serotoninaufnahme ist, ist Reboxetin ein sehr spezifischer Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Auch diese Substanz ist gut wirksam, hat aber spezifische, mit dem Wirkungsmechanismus assoziierte unerwünschte Wirkungen wie Schlafstörungen, Hypotonie, Hypertonie und Miktionsstörungen, die bei prädisponierten Patienten bis zu einem Harnverhalten gehen können (Tabelle 3). Trotz fehlender anticholinerger Eigenschaften führt Reboxetin häufig auch zu einem trockenen Mund.

Es gab immer Vorstellungen, dass bei einer kleinen Zahl von schwerkranken depressiven Patienten die SSRI klinisch etwas schlechter wirken als die Trizyklika. Dies hat zur Entwicklung von Substanzen geführt, die beide Neurotransmittersysteme (Serotonin und Noradrenalin) beeinflussen, ohne das störende Rezeptorprofil der trizyklischen Verbindungen zu zeigen. Dies ist mit Venlafaxin gelungen, einem so genannten dualen Wiederaufnahmehemmer ohne Rezeptorprofil. Die zusätzlich zur Serotonin-Wiederaufnahmehemmung erreichbare Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme erfordert allerdings relativ hohe Dosen und spielt möglicherweise im Niedrigdosisbereich keine so große Rolle. Natürlich ist dann auch mit Arzneimittelwirkungen zu rechnen, die über beide Wirkungsmechanismen erklärbar sind (Tabelle 3).

Ein ganz anderes Prinzip verfolgt Mirtazapin, das als dual wirksame Substanz ebenfalls zu einer Aktivierung der noradrenergen und serotonergen Neurotransmission führt. Pharmakologisch gesehen ist diese Substanz ein a2-Rezeptorantagonist. Über eine Blockade präsynaptischer a2-Rezeptoren dämpft Mirtazapin präsynaptische Hemmprozesse und führt damit zu einer vermehrten synaptischen Freisetzung von Serotonin und Noradrenalin. Darüber hinaus ist Mirtazapin ein H1-Antagonist (was seine sedierenden und Schlaf anstoßenden Effekte erklärt) und gleichzeitig auch ein Antagonist an 5-HT2-Rezeptoren und 5-HT3-Rezeptoren: Daher hat die Substanz trotz Aktivierung der serotoninergen Neurotransmission praktisch keine typische serotoninergen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen oder gastrointestinale Störungen. Plakativ gesprochen, ist bei Mirtazapin das Ondansetron bereits im Molekül eingebaut. Die gleichzeitige Blockade von 5-HT2-Rezeptoren führt aber zu Appetitsteigerung und einer zum Teil deutlichen Gewichtszunahme (Tabelle 3).

Eine weitere neue Substanz ist Nefazodon (12). Neben einer starken Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinaufnahme - wobei letztere in vivo wahrscheinlich schwächer ausgeprägt ist – zeigt das Molekül noch eine deutliche 5-HT2-antagonistische Wirkung. Man vermutet, dass diese 5-HT2-antagonistischen Eigenschaften via Rückkoppelung serotonerge Neuronen aktivieren. Damit kommt es zu einer verstärkten serotoninergen Neurotransmission über 5-HT1a-Rezeptoren (12). Daher erklärt sich der Begriff "dual".

Damit ist die Pharmakologie der neuen Substanzen relativ klar von den älteren Antidepressiva ableitbar und wesentlich weniger kompliziert als vermutet. Dies geht aus den aktuellen, häufig vom Marketing der Firmengeprägten neuen Substanzklassen nicht so klar hervor (Tabelle 4).

Tabelle 4: Die Namen der neuen Antidepressivaklassen sind stark vom Marketing geprägt

Klasse Substanzen (Handelspräparate) SSRI: Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram (Cipramil®, Sepram®)

Fluoxetin (Fluctin®)

Fluvoxamin (Fevarin®)

Paroxetin (Seroxat®, Tagonis®)

Sertralin (Zoloft®, Gladem®) SNRI: Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin (Edronax®) SSNRI: Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin (Trevilor®) NaSSA: Noradrenalin- und Serotonin-spezifische Antidepressiva Mirtazapin (Remergil®) DSA: dual-serotoninerge Antidepressiva Nefazodon (Nefadar®) RIMA: Reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase-A Moclobemid (Aurorix®)

Welchen Platz nehmen die neueren Substanzen in der Therapie ein?

Die Erwartungen an neue Substanzen haben sich bis jetzt nicht ganz erfüllt. Keines der neueren Antidepressiva ist in der klinischen Wirksamkeit den alten Trizyklika überlegen. Auch der dringend gewünschte schnellere Wirkungseintritt konnte bei den meisten neueren Substanzen nicht realisiert werden. Ausnahmen sind Venlafaxin und Mirtazapin, die beide als dual wirksame Substanz möglicherweise bei einigen Patienten etwas schneller wirken als die SSRI, aber wahrscheinlich nicht schneller als TCA. Dafür konnten die akute Toxizität im Vergleich zu vielen alten tetrazyklischen Verbindungen und das Nebenwirkungsspektrum deutlich reduziert werden. Wie groß die Vorteile der neueren Substanzen in der Behandlung depressiver Patienten tatsächlich sind, wird an Hand des gültigen Therapieschemas klar.

Den zeitlichen Verlauf der medikamentösen Behandlung kann man in drei Phasen unterteilen. Mit Ausnahme der eher chronisch und kontinuierlich vorhandenen Symptomatik der Dysthymie verläuft die Depression phasenweise mit vollständiger Remission zwischen den Phasen. Die Wahl des Medikaments richtet sich nach vielen Kriterien: Hat der Patient früher auf ein bestimmtes Medikament gut angesprochen? Kann er bestimmte Nebenwirkungen gar nicht oder andere besser tolerieren? Ist für die Initialphase eine zusätzliche sedierende Komponente von Vorteil, zum Beispiel über eine additive Schlaf anstoßende Wirkung?

Sedierende Antidepressiva werden in Deutschland traditionell immer noch sehr stark bevorzugt, obwohl diese Medikamente im späteren Verlauf, wenn die Depressivität abgeklungen ist, den Patienten mit ihren sedierenden Eigenschaften belasten. In den meisten Fällen können auch Probleme bei der Verkehrssicherheit entstehen. Die Auffassung, man benötige eine zusätzliche Sedierung gerade in der Anfangsphase, um Suizidalität zu unterdrücken, ist in fast allen Lehrbüchern zu finden, aber durch wissenschaftliche Daten nicht belegt und gilt in praktisch allen anderen Ländern der Welt nicht. Hier bevorzugt man nicht sedierende Antidepressiva und gibt bei ausgeprägter Schlafproblematik in den ersten Wochen zusätzlich ein Schlafmittel. Suizidalität in den ersten Wochen ist immer ein Problem, ungeachtet, ob das Medikament sediert oder nicht.

Spricht der Patient an, wird sich seine depressive Stimmung nach vielleicht acht bis zehn Wochen stabil gebessert haben. Jetzt muss er noch über mehrere Monate mit der gleichen Dosierung weiterbehandelt werden, um ein Wiederaufflackern der gerade abgeklungenen depressiven Episode zu verhindern (Erhaltungstherapie).

Einer der häufigsten Fehler ist der zu frühe Abbruch der Medikamenteneinnahme und damit das Wiederauslösen
der depressiven Episode!

Es liegt auf der Hand, dass Nebenwirkungen und schlechte Verträglichkeit von Medikamenten in dieser Phase, in der es dem Patienten schon wieder sehr gut geht, besonders hinderlich sind. Hier können auch die sonst gut verträglichen SSRI wegen der Beeinträchtigung der Sexualität bei Mann und Frau Probleme machen. Ist die stabilisierende Phase überstanden, kann man die medikamentöse Therapie nach einigen Monaten ausschleichend beenden.

Hat der Patient bereits drei depressive Episoden in den letzten fünf Jahren hinter sich, ist eine rezidivprophylaktische Behandlung anzustreben. Eine jahrelange Therapie soll den Patienten vor einem weiteren Rezidiv mit erheblicher Belastung und Suizidgefahrschützen. Neben Lithium werden vor allem die modernen Antidepressiva eingesetzt, allerdings nur bei rezidivierenden monopolaren affektiven Psychosen (immer nur depressive Episoden). Ihre Wirksamkeit ist hier gut belegt. Diese Langzeittherapie muss in therapeutischer Dosierung erfolgen. Daher spielen Verträglichkeit und Akzeptanz des Medikaments durch den Patienten eine erhebliche Rolle für die Compliance.

Pharmakokinetik

Die wichtigsten pharmakokinetischen Kenndaten für die neueren Substanzen zeigen keine Besonderheiten (Tabelle 5). Während einige Substanzen ausreichend langsam eliminiert werden, um eine einmal tägliche Gabe (gut für die Compliance) zu erlauben, müssen andere wegen kürzerer Eliminationszeiten häufiger gegeben werden. Venlafaxin steht seit kurzem auch deshalb in einer Retardform zur Verfügung. Die besonders lange Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten erschwert das Umsetzen von Fluoxetin auf andere Antidepressiva, besonders auf MAO-Inhibitoren. Wegen der Gefahr eines Serotoninsyndroms dürfen MAO-Hemmer erst fünf Wochen nach Absetzen von Fluoxetin eingesetzt werden.

Tabelle 5: Wichtige pharmakokinetische Kerndaten der neuen Antidepressiva (nach 6)

Substanz

Bioverfügbarkeit (%)

Ungebundene
Substanz im
Plasma (5)

Verteilungs-
volumen
(l/kg)

t1/2
(Std.)
Citalopram

Fluoxetin

Fluvoxamin

Mirtazapin

Nefazodon

Paroxetin

Reboxetin

Sertralin

Venlafaxin

100

» 72

>90

50

20

>90

-

-

13

50

5

33

85

>99

5

97

5

70

14

12-42

>5

-

2-4

7-37

12

-

6

33

26-220

13-19

20-40

2-4

7-37

12

» 25

4

Einige der modernen Antidepressiva sind in der letzten Zeit wegen pharmakokinetischer Interaktionen ins Gerede gekommen (1). Die Diskussion ist etwas verzerrend verlaufen, da die neuen Substanzen insgesamt auch im Hinblick auf Arzneimittelinteraktionen immer noch wesentlich günstiger zu bewerten sind als die älteren Trizyklika. Selbst für Fluoxetin, das hier die meisten Probleme zeigt, liegen Millionen von Behandlungsepisoden ohne Zwischenfälle vor. Tatsache ist aber, dass einige der neueren Substanzen unterschiedliche Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems hemmen und die Wirkung anderer, über diese Systeme metabolisierter Arzneistoffe verstärken können (Tabelle 6). Unterm Strich sind diese Probleme selten und noch seltener therapeutisch relevant, so dass eine Dosiskorrektur oder sogar ein Absetzen des Antidepressivums kaum erforderlich wird.

Tabelle 6: Hemmende Effekte der neuen Antidepressiva auf wichtige Isoenzyme aus der Cytochrom-P-450-Gruppe

.

Cyp 1A2

Cyp2D6

Cyp3A4  

Citalopram

 

Fluoxetin

 

Fluvoxamin

 

Paroxetin

 

Sertralin

 

Mirtazapin

 

Nefazodon

 

Reboxetin

 

Venlafaxin

 

-

 

+

 

++

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

 

++

 

-

 

++

 

+

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

 

+

 

++

 

-

 

(+)

 

-

 

++

 

-

 

-

Im Zweifel für die Therapie

Während man früher eine Depression aus Angst vor Nebenwirkungen eher nicht behandelt hat, können wir heute empfehlen, "im Zweifelsfall eine Behandlung zu riskieren". Viele Patienten, die oft über Monate erheblichen Leidensdruck erleben mussten, werden mit großer Dankbarkeit reagieren, wenn sie nach langer Zeit plötzlich wieder voller Hoffnung am täglichen Leben teilhaben können.

Literatur:

  1. Eckert, A., et al., Arzneimittelinteraktionen mit Antidepressiva. Psychopharmakotherapie 5 (1998) 8-18.
  2. Kasper, S., et al., Depression: Diagnose und Pharmakotherapie. Thieme Stuttgart 1997.
  3. Leonard, B. E., Mechanisms of action of antidepressants. CNS Drugs 4, Suppl. 1 (1996) 1-12.
  4. Leonard, B. E., The comparative pharmacology of new antidepressants. J. Clin. Psychiatry 54, Suppl. (1996) 3-15.
  5. Maj, J., et al., Beurteilung von Antidepressiva mit Asolo-Schema. II: ist eine pharmakologische Differenzierung der Antidepressiva möglich? Psychopharmakotherapie 2 (1995) 170-176.
  6. Möller, H.-J., et al., Pharmakotherapie. W. Kohlhammer, 2000.
  7. Müller, W. E., et al., Johanniskraut. Dt. Apoth. Ztg. 139, Nr. 17 (1999) 49-58.
  8. Müller, W. E., et al., Pharmakodynamische und pharmakokinetische Grundlagen der Therapie mit Moclobemid. Psychopharmakotherapie extra, Nr. 2 (1994) 4-8.
  9. Müller, W. E., Eckert, A., Pharmakodynamische Grundlagen der Therapie mit spezifischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Psychopharmakotherapie Supple. 7 (1997) 2-8.
  10. Müller, W. E., Wie wirken die neueren Antidepressiva. Psychopharmakotherapie 4, Nr. 2 (1997) 2-5.
  11. Preskorn, S. H., Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. Caddo, Illinois, USA: Professional Communications 1996.
  12. Riedel, M., et al., Nefazodon, ein dual serotoninerges Antidepressivum. Psychopharmakotherapie (2000) (im Druck).

Der Autor dankt Elke Förster und Uli Hermanni für ihre Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts und der graphischen Darstellung.

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Walter E. Müller,
Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler,
Biozentrum Niederursel der J. W. Goethe-Universität,
Marie-Curie-Straße 9,
D- 60439 Frankfurt/M
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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 22/2000

 

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