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Monoklonale Antikörper: Ximab, Zumab und Umab als Arzneimittel

TITEL

 
Monoklonale Antikörper

Ximab, Zumab und Umab als Arzneimittel

Von Holger Neye

 

Vor 20 Jahren wurde der erste monoklonale Antikörper, Muromonab, zur Therapie akuter Transplantatabstoßungen in Deutschland zugelassen. Derzeit sind 16 monoklonale Antikörper als Arzneimittel verfügbar, weitere werden als Diagnostika eingesetzt. Viele sind noch in der Pipeline und werden künftig die spezifische Arzneimitteltherapie bereichern.

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Die Technik zur Herstellung monoklonaler Antikörper (MAK) entwickelte sich in den letzten Jahrzehnten rasant weiter, sodass inzwischen neben reinen Mausantikörpern auch chimäre, humanisierte oder humane MAK zugelassen sind. Mehr als 70 Antikörper befinden sich derzeit in klinischer Erprobung. Diese Gruppe stellt den am schnellsten wachsenden Bereich der pharmazeutischen Industrie dar. Die spezifischen Werkzeuge versprechen die Arzneimittel der Zukunft zu werden, wobei erst die breite Anwendung die Vor- und Nachteile sowie klinischen Erfolge dieser Therapien zeigen wird.

 

Die Anwendung von Antikörpern als Antiseren oder Passivimpfstoffe ist lange etabliert. Bekannte Beispiele sind Tetanus-Immunglobulin, Schlangengift-Immunsera (vom Pferd) oder Digitalis-Antitoxin (vom Schaf). Monoklonale Antikörper (MAK) werden jedoch, anders als die komplexen Mischungen der Antiseren, nicht aus Vollblut gewonnen, sondern als reine Proteine molekularbiologisch synthetisiert.

 

Von den fünf unterschiedlichen Antikörpertypen wird nur das Ypsilon-förmige Immunglobulin G (IgG) als Arzneistoff genutzt. Dieses besteht aus je zwei identischen schweren (H) und leichten (L) Ketten, die jeweils eine variable (V) und eine oder drei konstante (C) Domänen besitzen. Der Fuß des Antikörpers ist über eine Gelenkregion mit dem Antigen-bindenden Kopf verbunden. Hohe spezifische Bindung an den Zielstrukturen und der Aufbau aus bestimmten strukturellen und funktionellen Domänen erleichtern das »protein engineering« und die Entwicklung therapeutischer Antikörper.

 

Der erste Antikörper, der in die Therapie eingeführt wurde, war 1986 (noch vor der einheitlichen Namensgebung der MAK) Muromonab-CD3 zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach allogener Nieren-, Herz- und Lebertransplantation. Der Mausantikörper wurde nach der klassischen Hybridomatechnik nach Köhler und Milstein entwickelt. Dabei werden Antikörper-produzierende B-Zellen aus einer immunisierten Maus gewonnen und mit einer Tumorzelle fusioniert. Diese Hybridomzellen werden nach ihrem Antikörper selektiert (Screening). Der isolierte Klon, daher der Name monoklonaler Antikörper, wird für die Arzneistoffproduktion genutzt.

 

Muromonab bindet spezifisch an das CD3-Oberflächenantigen von T-Lymphozyten und unterbricht so die Immunantwort. Die hohen Erwartungen an die spezifische Therapie wurden durch die regelmäßige Bildung von Anti-Antikörpern, die den therapeutischen Effekt reduzieren, enttäuscht. Anaphylaktische Reaktionen auf das Fremdeiweiß werden als seltene Nebenwirkung beobachtet.

 

Um die Immunogenität der Mausantikörper zu reduzieren, aber auch die Kinetik (Halbwertszeit und Bindung) zu verbessern, wurden zunächst chimäre (-ximab), später humanisierte (-zumab) und humane (-umab) Antikörper in die Therapie eingeführt. Bei chimären Antikörpern besteht der konstante Teil des Immunglobulins aus humanen Peptidsequenzen, nur der variable Teil der Antigen-bindenden Fragmente (fab) enthält noch Mausprotein. Abciximab wurde 1995 als erster chimärer Antikörper als Arzneimittel zugelassen (Tabelle 1). Nur die fab-Anteile, nicht der ganze Antikörper, werden eingesetzt. Abciximab bindet an die GPIIb/IIIa-Rezeptoren von Thrombozyten und ist indiziert zur Kombinationstherapie bei Koronarintervention zur Vermeidung ischämischer kardialer Komplikationen und kurzfristig bei instabiler Angina pectoris.


Tabelle 1: Therapeutische monoklonale Antikörper (MAK), die als Arzneimittel zugelassen sind (Jahr der Zulassung in Deutschland)

MAK Handelsname® Jahr Indikation Bindung an 
Muromonab-CD3 Orthoclone-OKT3 1986 Transplantatabstoßung T3-Antigen 
Abciximab ReoPro 1995 PTCA GPIIb/IIIa-Rezeptor 
Edrecolomab*  Panorex (a.H.) 1995 kolorektales Karzinom  CO17-1A-Antigen 
Rituximab MabThera 1998 NHL CD20 
Daclizumab Zenapax 1999 Nierentransplantation IL-2-Rezeptorantagonist 
Infliximab Remicade 1999 RA, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, M. Bechterew, PA, Psoriasis TNFα 
Palivizumab Synagis 1999 Prophylaxe RSV A-Epitop des Fusionsproteins des RSV 
Trastuzumab Herceptin 2000 Mammakarzinom HER2, c-erbB2 
Alemtuzumab MabCampath 2001 CLL CD52 
Adalimumab Humira 2003 RA/PA TNFα 
Basiliximab Simulect 2003 Transplantatabstoßung IL-2-Rezeptorantagonist 
Cetuximab Erbitux 2004 Kolon/Rektumkarzinom, Plattenepithelkarzinom an Kopf und Hals EGFR 
Efalizumab Raptiva 2004 Psoriasis LFA-1 
Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2004 NHL CD20 
Bevacizumab Avastin 2005 Kolon-, Rektumkarzinom VEGF 
Omalizumab Xolair 2005 Asthma IgE 
Natalizumab Tysabri 2006 MS Integrine 

*) Edrecolomab (Panorex) wurde 2000 wieder vom Markt genommen, weil der MAK in einer weiteren Phase-III-Studie als Monotherapie einer 5-FU/Folinsäure-Therapie unterlegen war.

CLL: Chronisch lymphatische Leukämie; PTCA: Perkutane Koronarintervention; NHL: Non-Hodgkin-Lymphom; PA: Psoriasis-Arthritis; RA: Rheumatoide Arthritis; MS: Multiple Sklerose


Aber auch gegen die weiterentwickelten, chimären monoklonalen Antikörper können sich Antikörper entwickeln, sodass man versuchte, den Mausanteil weiter zu verringern. Daclizumab wurde 1999 als erster humanisierter Antikörper eingeführt. Hierbei wurde der Mausanteil des IgG auf die Bereiche der Antikörper beschränkt, die für die Antigenerkennung primär essenziell sind. Diese hypervariablen Schleifen (loops) werden als Komplementarität-bestimmende Regionen (CDR) bezeichnet.

 

Daclizumab ist zugelassen zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen nach allogener Nierentransplantation. Der humanisierte MAK bindet an die α- oder Tac-Untereinheit des IL-2-Rezeptorkomplexes aktivierter T-Zellen und unterdrückt die Immunantwort. Auch gegen den humanisierten Antikörper bilden sich Antikörper, die laut Fachinformation jedoch nicht zu einem Wirkverlust innerhalb des Behandlungszeitraums von acht Wochen führen.

 

Rein humane Antikörper bieten den Vorteil, dass sich keine Antikörper gegen Mausproteine mehr bilden können. Die Hybridomatechnik ist für die Darstellung humaner Antikörper jedoch aus mehreren Gründen nicht geeignet: Mit humanen Hybridomen lassen sich nur schwer Antikörper produzieren, die Impfung von Probanden ist aus ethischen Gründen nicht möglich, und nur selten können sich Antikörper gegen körpereigene Strukturen bilden, die als Arzneimittel nutzbar wären.

 

Bei der Phagen-Display-Technologie können humane monoklonale Antikörper ohne Mausanteil produziert werden. Dazu wird zunächst aus (humanen) Antikörper-produzierenden B-Zellen DNA isoliert, die Antikörpersequenzen kodiert. Diese DNA-Bibliothek wird in Bakteriophagen kloniert, die auf ihrer Oberfläche jeweils den Antigen-bindenden Teil der humanen Antikörper exprimieren. Beim sogenannten Panning werden die Phagen dann spezifisch an immobilisierte Antigene gebunden, die der spätere MAK erkennen soll. Die selektierten Phagen enthalten die gesuchte kodierende DNA, die molekularbiologisch weiter vervielfältigt und für die Darstellung kompletter humaner Antikörper herangezogen wird.

 

Andere Display-Technologien, zum Beispiel mit Bakterien oder Hefen, oder die Verwendung transgener Mäuse für die Hybridomatechnik werden derzeit für die Darstellung humaner Antikörper erforscht.


Aufschlussreiche Nomenklatur

Die Nomenklatur für monoklonale Antikörper wird vom United States Adopted Name (USAN) Council festgelegt. Alle Namen für therapeutische monoklonale Antikörper enden mit dem Suffix -mab. Reine Mausantikörper enden auf -omab. Bei chimären Antikörpern (-ximab) besteht nur noch der variable Teil des Immunglobulins aus Mausprotein, bei den humanisierten Antikörpern (-zumab) reduziert sich der Mausproteinanteil auf die Komplementarität-bestimmenden Regionen (CDR), humane Antikörper (-umab) haben nur noch humane Proteinsequenzen. Der mittlere Teil des Antikörpernamens gibt Auskunft über Indikation oder Zielort. So greift Ada-li-mumab im Immunsystem an, Ri-tu-ximab ist als Antitumormittel zugelassen, Pali-vi-zumab wird bei viralen Infektionen eingesetzt, Ab-ci-ximab hat eine kardiovaskuläre Indikation.

 

Die aktuelle Nomenklatur findet sich unter www.ama-assn.org/ama/pub/category/13280.html.


Einsatz in der Krebstherapie

 

Für die Therapie maligner Erkrankungen sind derzeit sechs monoklonale Antikörper in Deutschland zugelassen. Die Antitumortherapien mit MAK zielen darauf ab, eine Komplement- oder Antikörper-vermittelte Lyse der entarteten Zellen auszulösen, die Signalwege von Wachstumsfaktoren und damit beispielsweise die Bildung neuer Blutgefäße zu blockieren oder Zytostatika und Radiotherapeutika direkt an die Tumorzelle zu bringen.

 

Monoklonale Antikörper binden mit dem Antigen-bindenden Teil (fab) an Oberflächenstrukturen von Krebszellen, zum Beispiel CD20. Daraufhin vermittelt der konstante Teil des gebundenen Antikörpers (fc) die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und die Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Die ADCC aktiviert Immunzellen wie Makrophagen, Granulozyten und Monozyten. Die CDC wirkt über die Komplement-Kaskade, ein von circa 20 Serumproteinen vermittelter Teil der Immunantwort. Zusätzlich können Killerzellen, die ebenfalls über den fc-Teil der Antikörper angelockt werden, den Tod der Tumorzelle herbeiführen.

 

Rituximab wird in Deutschland seit 1998 eingesetzt und ist zur Behandlung des follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) nach Versagen der Chemotherapie oder in Kombination zur Erstbehandlung zugelassen. Die Bindung des chimären Antikörpers an CD20-Oberflächenantigene auf B-Lymphozyten führt nachfolgend zur B-Zell-Lyse. Das CD20-Oberflächenantigen wird auf malignen und gesunden B-Zellen, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. Die Behandlung mit Rituximab führt zu einem Abfall der gesamten B-Zell-Population, die sich jedoch nach der Therapie wieder regeneriert. In einer Studie zur initialen Behandlung (Kombinationstherapie) des follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms konnte im Vergleich zur alleinigen Cyclophosphamid-Vincristin-Prednison-Therapie die Zeit bis zum Therapieversagen von durchschnittlich 6,7 auf 25,9 Monate verlängert werden. Als schwere Nebenwirkung wird unter Rituximab die verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine, das sogenannte Cytokine release syndrome, gefürchtet.

 

Bei einem Therapieversagen oder einem refraktären NHL nach Rituximab steht seit 2004 90Y-Ibritumomab tiuxetan zur Verfügung, das ebenfalls an CD20 bindet. Das Radioimmuntherapeutikum wird kurz vor der Behandlung mit einem Kit hergestellt. Vor der Behandlung mit 90Y-Ibritumomab tiuxetan erhalten die Patienten eine Rituximab-Infusion, um zirkulierende B-Zellen aus dem Blut zu entfernen. Der Antikörper bringt den Betastrahler Yttrium-90 spezifisch zu den CD20-tragenden Lymphomzellen, die durch die Strahlung zerstört werden. Aufgrund seiner mittleren Reichweite von 5 mm schädigt der Betastrahler auch andere, nicht CD20-positive Zellen des Tumorgewebes (Kreuzfeuereffekt). Trotz der relativ langen Halbwertszeit des Radionuklids von 2,7 Tagen wird die Therapie als gut verträglich und sicher beschrieben. In klinischen Studien mit refraktärem oder rezidivierendem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom wurden bei vorbehandelten Patienten noch Ansprechraten von 30 bis 45 Prozent erzielt.

 

Alemtuzumab bindet spezifisch an das Oberflächenprotein CD52 von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten im peripheren Blut und bewirkt eine Komplement- und Antikörper-vermittelte Lyse der Zellen. Der humanisierte Antikörper ist zugelassen zur Therapie vorbehandelter Patienten (Therapieversager) mit chronisch lymphatischer Leukämie.

 

Cetuximab bindet spezifisch an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und blockiert die Bindung endogener Liganden, sodass die Signalweiterleitung ins Zellinnere unterbrochen und die Internalisierung des Rezeptors (down regulation) induziert wird. Damit wird die Funktion des EGFR gehemmt. Eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität kann zusätzlich vermittelt werden. Die erhöhte EGFR-Signaltransduktion fördert wesentliche Prozesse der Tumorprogression wie Zellüberleben, Angiogenese, Invasion und Metastasierung. Bei 60 bis 80 Prozent der kolorektalen Karzinome konnte eine erhöhte EGFR-Genexpression nachgewiesen werden.

 

Der chimäre Antikörper Cetuximab ist zugelassen zur Kombinationstherapie des metastasierenden Kolorektalkarzinoms und in Kombination mit einer Strahlentherapie bei Patienten mit Kopf- und Halstumoren. Bei zuvor austherapierten Darmkrebspatienten stieg unter der Kombination von Cetuximab mit Irinotecan die Ansprechrate auf 56 Prozent im Vergleich zu 32 Prozent, wenn die Patienten nur den Antikörper erhielten (Bond-Studie). Die Gesamtüberlebenszeit änderte sich jedoch nicht signifikant (8,6 versus 6,9 Monate).

 

Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) und hemmt dadurch die Bindung des endogenen Liganden VEGF an seine Rezeptoren auf der Oberfläche von Endothelzellen. Dadurch sollen die Vaskularisierung von Tumoren und das Tumorwachstum gehemmt werden. Der humanisierte Antikörper wurde in Deutschland zur Kombinationstherapie (first line) von metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom zugelassen. In zwei Zulassungsstudien wurde das durchschnittliche Gesamtüberleben um 4,7 auf 20,3 sowie um 3,7 auf 16,8 Monate durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab bei Patienten mit kolorektalen Tumoren verlängert.

 

Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2, EGFR-2), der bei 20 bis 30 Prozent aller Patientinnen mit primärem Mammakarzinom überexprimiert wird. Trastuzumab blockiert damit die Signaltransduktion des epidermalen Wachstumsfaktors und hemmt die Proliferation von Tumorzellen, die den Rezeptor tragen. Eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität wird ebenfalls beschrieben. Trastuzumab ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen, deren Tumoren HER2 überexprimieren. Unter der Therapie wird eine ausgeprägte Kardiotoxizität beobachtet, der genaue Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Möglicherweise spielen HER2-Rezeptoren auch am Herzen eine Rolle.

 

Weitere monoklonale Antikörper zur Krebstherapie sind in den USA schon zugelassen oder befinden sich in Phase-III-Studien. Beispiele sind Tositumomab (Bexxar®), das ebenfalls gegen das CD20-Oberflächenantigen gerichtet ist und zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms zugelassen wurde, oder Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) zur Behandlung der CD33-positiven myeloischen Leukämie. Hier wird der humanisierte Antikörper als Fähre genutzt, um das zytostatisch wirksame Ozogamicin gezielt an die Leukämiezellen zu bringen.

 

Hilfe bei rheumatoider Arthritis

 

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Gelenkerkrankung, für deren Pathogenese verschiedene Modelle existieren. Die primären Entzündungsvorgänge können durch mikrobielle Antigene, Autoantigene oder andere Triggerfaktoren ausgelöst werden. Bei andauerndem Krankheitsprozess werden die entzündlichen Vorgänge verstärkt, die schließlich zur Destruktion des Gelenk- und Knochengewebes führen. Eine zentrale Rolle bei der Perpetuation spielen die proinflammatorischen Zytokine TNFα und IL-1β. Bei der rheumatoiden Arthritis ist das Zytokingleichgewicht zu deren Gunsten verschoben.

 

Mit Infliximab und Adalimumab stehen ein chimärer und ein humaner Antikörper gegen TNFα zur Behandlung der RA zur Verfügung. Zwei weitere rekombinante Arzneistoffe zur Behandlung der RA beeinflussen ebenfalls das Zytokingleichgewicht und seien der Vollständigkeit halber erwähnt (Tabelle 2). Etanercept ist ein Chimär aus der Bindungsstelle des TNFα-Rezeptors und dem konstanten (fc) »Fuß« eines IgG. Es bindet und neutralisiert TNFα und greift so, ähnlich wie Infliximab und Adalimumab, in das entzündliche Geschehen ein. Anakinra ist ein Interleukin-1(IL-1)-Rezeptorantagonist. Das Peptid bindet an den IL-1-Rezeptor und unterdrückt die IL-1α- und IL-1β-Wirkung.


Tabelle 2: Monoklonale Antikörper und andere rekombinante Wirkstoffe zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis

Stoff, Stoffgruppe Wirkmechanismus Applikation weitere Indikationen 
Infliximab, MAK TNFα-Antikörper i.v. PA, M. Crohn, Colitis ulcerosa, M. Bechterew, Psoriasis 
Adalimumab, MAK TNFα-Antikörper s.c. Psoriasis-Arthritis (PA) 
Etanercept, Chimär löslicher TNFα-Rezeptor s.c. PA, M. Bechterew, Psoriasis 
Anakinra, Rezeptorprotein IL-1-Rezeptorantagonist s.c.  
Rituximab, MAK Depletion von B-Zellen i.v. Non-Hodgkin-Lymphom 

Die Palette der monoklonalen Antikörper gegen RA wurde durch die Zulassungserweiterung von Rituximab ergänzt, das bereits seit 1998 zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms verfügbar ist. Dessen Anwendung führt zu einer B-Zell-Depletion. Die Rolle der B-Zellen in der Pathogenese der RA wird in der Produktion von Rheumafaktoren (Autoantikörpern) und der »Prozessierung« zirkulierender Immunkomplexe gesehen, wobei der genaue Mechanismus noch nicht geklärt ist.

 

Alle rekombinanten Wirkstoffe zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis sind erst nach erfolgloser Therapie mit Methotrexat oder mit krankheitsmodifizierenden Mitteln (DMARD) zugelassen. Infliximab kann auch als Ersttherapie bei schwerer aktiver und fortschreitender RA eingesetzt werden, hingegen ist Rituximab erst als Drittlinienmedikament nach Behandlung mit einem TNFα-Hemmer indiziert. Bei allen Behandlungen ist eine Co-Medikation mit Methotrexat erforderlich oder empfohlen, um die Entwicklung von Antikörpern gegen die biogenen Arzneistoffe zu unterdrücken. Die Kombination eines TNF-Blockers mit Anakinra wird aufgrund vermehrt auftretender Infektionen nicht empfohlen.

 

Die Blockade TNFα-abhängiger Immunreaktionen legt den Einsatz der monoklonalen Antikörper bei weiteren Indikationen nahe (Tabelle 2). Andererseits sind typische Nebenwirkungen auf diesen Wirkmechanismus zurückzuführen. Die Fachinformationen listen Infektionen als häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen auf. Bei Anwendung von Infliximab und Adalimumab soll auf Tuberkulose getestet werden, denn TNFα beeinflusst auch die intrazelluläre Abwehr. Herzinsuffizienz ist eine Kontraindikation für Infliximab, weil in Sicherheitsstudien (Phase II) eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz unter der Therapie gesehen wurde.

 

Behandlung der Psoriasis

 

Die Psoriasis ist eine entzündliche Immunerkrankung der Haut, die durch (lokal begrenzte) stark schuppende Hautstellen auffällt. Auch Nägel und Gelenke können betroffen sein.

 

Nach einem Modell zum Pathomechanismus der Schuppenflechte basieren die charakteristischen Krankheitszeichen wie Entzündung und Schuppung auf einer überschießenden (Auto-)Immunreaktion der Haut. Antigene werden von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) aufgenommen. Es kommt zur Prägung von T-Zellen im Lymphknoten und zur spezifischen Immunabwehr in der Haut. Eine chronisch rezidivierende Dermatose kann in eine Psoriasis übergehen. Entsprechend den molekularen Mechanismen der kutanen Immunabwehr werden bei der Behandlung der Psoriasis mit monoklonalen Antikörpern und anderen Biologika mehrere Ziele verfolgt (Tabelle 3):

 

Hemmung der Lymphozytenaktivierung;
Antizytokintherapie;
Hemmung der Leukozytenextravasation und
Zytokintherapie.

 

Neben der Blockade von Interleukinrezeptoren oder von TNFα, die zu einer Unterdrückung der Immunantwort führen, eröffnet Efalizumab eine weitere Option, in das Immungeschehen einzugreifen. Der humanisierte Antikörper bindet an das Oberflächenantigen LFA-1 auf aktivierten T-Zellen und hemmt die Interaktion der T-Zellen mit Endothelzellen und Keratinozyten. Die Aktivierung der T-Zellen und deren Extravasation in entzündliches Gewebe wird unterdrückt, weil die spezifische Bindung von LFA-1 mit einem intrazellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) blockiert wird.


Tabelle 3: Mechanismen der Psoriasistherapie

Mechanismus MAK, (Biological) Target Bemerkung 
Hemmung der Lymphozytenaktivierung Daclizumab, Basiliximab IL-2-Rezeptor auf T-Lymphozyten Phase II: Daclizumab; Fallberichte: Basiliximab; nicht zugelassen: Alefacept 
 (Alefacept) CD2 auf T-Zellen  
Antizytokintherapie Infliximab
Adalimumab
(Etanercept) 
TNFα Psoriasis, Psoriasis-Arthritis
nur Psoriasis-Arthritis
nur Psoriasis-Arthritis 
Hemmung der Leukozyten-Extravasation Efalizumab Leukocyte-Function-Antigen-1 auf T-Lymphozyten Drittlinientherapie 
Zytokintherapie (IL4, IL10, IL11)  bisher nur Studiendaten 

Efalizumab ist zugelassen als Drittlinientherapie bei Patienten mit (mittel-) schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen systemische Therapien inklusive Cyclosporin nicht angesprochen haben oder nicht vertragen werden. In der Zulassungsstudie konnte eine 75-prozentige Verbesserung des Psoriasis-Index (PASI) bei knapp 30 Prozent der vorbehandelten Patienten gezeigt werden. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Immunsuppression; entsprechend werden grippeähnliche Symptome und eine Leukozytose oder Lymphozytose als sehr häufige Nebenwirkungen angegeben.

 

Weitere Indikationen für MAK

 

Bei der Multiplen Sklerose kann die Unterdrückung des immunologischen Geschehens ebenfalls durch eine Blockade der T-Zell-Migration versucht werden (siehe Titelbeitrag in PZ 41/06). Erkenntnisse zur Pathogenese der MS basieren insbesondere auf dem Tiermodell der experimentellen allergischen Encephalomyelitis.

 

Autoaggressive inflammatorische T-Zellen werden durch basisches Myelinprotein (MBP) stimuliert; nachfolgend kommt es zu Entzündungsreaktionen und einer Demyelinisierung von Axonen im Gehirn und Rückenmark. Um an den Ort des entzündlichen Geschehens zu gelangen, müssen die T-Zellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Integrine auf der Oberfläche der Leukozyten koppeln an endotheliale Rezeptoren wie das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül VCAM-1 und können die dichte Endothelzellschicht durchqueren (Diapedese).

 

Natalizumab bindet an eine α4-Untereinheit der T-Zell-Integrine, blockiert die Interaktion mit VCAM-1 und anderen Oberflächenmolekülen und verhindert die transendotheliale Migration der T-Zellen in die entzündlichen Gewebe. Aufgrund von opportunistischen Infektionen unter der Therapie ist die Anwendung des humanisierten Antikörpers auf schwere MS-Fälle beschränkt und darf nur von geschulten Ärzten in einzelnen Zentren eingesetzt werden. Seltene Fälle der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), die in ihrem klinischen Erscheinungsbild mit einem MS-Schub verwechselt werden kann, verzögerten zunächst die Zulassung und führten jetzt zu einer engen Indikationsstellung.

 

Ein neuer Therapieansatz in der Behandlung des schweren allergischen Asthmas wird mit dem IgE-Antikörper Omalizumab verfolgt. Der humanisierte Antikörper soll die IgE-vermittelte Degranulation von Mastzellen verhindern, indem die Immunglobuline neutralisiert werden. Omalizumab ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen, die auf ein ganzjährig auftretendes Allergen reagieren und trotz hoch dosierter inhalativer Corticoide und lang wirksamer Betamimetika schwere Anfälle haben. Omalizumab wird subkutan appliziert. Bereits gebundenes IgE kann nicht neutralisiert werden, sodass die klinische Wirkung erst nach circa 16 Wochen zu beobachten ist.

 

Risikopotenzial beachten

 

Monoklonale Antikörper erkennen spezifisch und selektiv Proteinstrukturen, indem sie Bausteine des Immunsystems (IgG) imitieren. Da sie selbst immer Proteine sind, können sie nur parenteral, vom Arzt als Infusion oder vom Patienten als subkutane Injektion, appliziert werden.

 

Rekombinante Proteine sind potenzielle Antigene. Antikörper gegen den therapeutischen Antikörper können den anfänglichen Therapieerfolg schmälern oder zum Abbruch der Therapie zwingen. Ferner sind lokale Reaktionen an der Injektionsstelle eine häufige Nebenwirkung aller subkutan applizierten MAK. Bei Infusionen, zum Beispiel mit Infliximab, kann es zu systemischen Hautreaktionen circa zehn Tage nach der ersten Anwendung kommen (Allergie vom verzögerten Typ). Anaphylaktische Reaktionen sind möglich und werden in den Fachinformationen als seltene Nebenwirkung aufgeführt.

 

Die Anwendung monoklonaler Antikörper in der Langzeittherapie, zum Beispiel bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis oder Asthma, erfordert eine strenge Nutzen-Risiko-Beurteilung. Der Eingriff in das immunologische Geschehen über die Blockade spezifischer antigener Oberflächenstrukturen kann erhebliche unerwünschte Wirkungen nach sich ziehen.

 

Bei der Blockade von TNFα oder der T-Zell-Antwort sind Infektionen wahrscheinlich. Sie werden als häufige Nebenwirkung angegeben. Auf die strenge Indikation von Natalizumab aufgrund seltener opportunistischer Infektionen wurde hingewiesen. Bei der Blockade von IgE durch Omalizumab wird eine erhöhte Inzidenz maligner Neubildungen diskutiert, da möglicherweise der krebsprotektive Effekt von IgE gehemmt wird.

 

Verlockung oder Fortschritt?

 

Der Einsatz monoklonaler Antikörper in der Arzneitherapie stellt zweifelsohne einen therapeutischen Fortschritt dar, da es sich um neue chemische Entitäten (innovative Struktur) mit neuartigem Wirkprinzip und therapeutischer Relevanz handelt. Rekombinante Arzneimittel gelten als Therapien der Zukunft, dennoch werden kleine chemische Moleküle für orale Therapien weiterhin unverzichtbar sein. Preis, parenterale Anwendung, geringe Stabilität und die hohe Inzidenz von Nebenwirkungen stehen einem breiten Einsatz der MAK entgegen.

 

Die hohen Erwartungen an MAK resultieren sicher auch aus ihrem Einsatz bei Erkrankungen, für die bisher keine befriedigenden Therapien zur Verfügung standen. So können beispielsweise Autoimmunerkrankungen im Idealfall zum Stillstand gebracht werden.

 

Die Therapiekosten monoklonaler Antikörper liegen bei mehreren tausend Euro pro Therapiezyklus oder Jahr und damit hundertfach über denen herkömmlicher Therapien. Die Diskussion über die Kosten-Nutzen-Relation wird öffentlich geführt und monoklonale Antikörper werden daher in Deutschland im Vergleich zum europäischen Ausland zurückhaltend eingesetzt. Primär sollen herkömmliche Therapieansätze genutzt werden. 

 

Das britische NICE (National Institute of Health and Clinical Excellence) hat im August 2006 den Einsatz von Bevacizumab und Cetuximab beim metastasierenden Kolonkarzinom negativ bewertet. Die lebensverlängernde Wirkung (Bevacizumab) oder das progressionsfreie Überleben (Cetuximab) waren in Studien zwar einer Standardbehandlung ohne monoklonalen Antikörper statistisch überlegen; der klinische Vorteil sei bezogen auf die Kosten jedoch zu gering, um eine Finanzierung durch das öffentliche Gesundheitssystem zu rechtfertigen. Das NICE stellt sich damit einer Diskussion, die auch in anderen Staaten geführt werden muss: Wie groß ist der (Über-)Lebensvorteil einer Therapie und was sind wir gemeinschaftlich bereit, dafür zu zahlen?


Der Autor

Holger Neye studierte Pharmazie in Münster, Lille und Montpellier. Nach dem Studium wurde er mit einer Arbeit zu einem pharmakologischen Thema promoviert. Tätigkeiten als wissenschaftlicher Mitarbeiter in Forschung und Lehre sowie Auslandsaufenthalte in Paris und Gainesville, Florida, schlossen sich an. Seit 2003 arbeitet Dr. Neye als Beratungsapotheker bei der Kassenärztlichen Vereinigung Niedersachsen

 

 

Anschrift des Verfassers:

Dr. Holger Neye

KV Niedersachsen

Berliner Allee 22

30175 Hannover

holger.neye(at)kvn.de


Links zum Titelbeitrag

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 43/2006

 

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