Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

Gemcitabin, ein neues Zytostatikum

PHARMAZIE

 

- Pharmazie Govi-Verlag

NEUE ARZNEISTOFFE

ANZEIGE

Gemcitabin, ein neues Zytostatikum

von Barbara Peruche, Martin Schulz, Eschborn

Seit November 1995 ist Gemcitabin (Gemzar®) zur Behandlung des fortgeschrittenen Adeno- oder Zystadenokarzinoms des Pankreas zugelassen. Der Wirkstoff gilt bereits als Standardtherapeutikum für diese Indikation. In anderen europäischen Ländern ist das Zytostatikum inzwischen auch zur Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms zugelassen.

Das Pankreaskarzinom ist nach dem Lungen-, Mamma-, Kolon- und Prostatakarzinom die fünfthäufigste Todesursache bei malignen Erkrankungen in den westlichen Industrieländern. Die Inzidenz beträgt zur Zeit 9/100.000 für Männer und 5,7/100.000 für Frauen mit einem Altersgipfel zwischen dem 65. und 79. Lebensjahr. Zu 95 Prozent handelt es sich dabei um ein Adenokarzinom, um maligne Neoplasien des exokrinen Pankreasanteils.

Am häufigsten betroffen ist der Pankreaskopf (80 Prozent), was zu einer Gallenwegsobstruktion mit Ikterus führt. Tumoren im Pankreaskorpus und -schwanz führen zu Milzvenenthrombosen, zur Splenomegalie, zu Magen- und Ösophagusvarizen sowie zu gastrointestinalen Blutungen. Die Symptomatik ist unabhängig von der Lokalisation sehr ähnlich: Gewichtsverlust um mehr als 10 Prozent, abdominelle Schmerzen bei 90 Prozent der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose. Der starke Oberbauchschmerz strahlt meist in den Rücken aus. Durch Beugen des Rumpfes nach vorne kommt es zur Erleichterung. Da die Symptome erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium auftreten, hat bei 90 Prozent der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose der Tumor bereits die Organkapsel durchbrochen, die regionalen Lymphknoten erreicht oder ist in Leber und Lunge metastasiert. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt zwischen 1 und 4 Prozent.

Ein seltener Pankreastumor ist das Zystadenokarzinom, das sich aus einer malignen Degeneration eines mukösen Zystadenoms entwickelt und mit Schmerzen im Oberbauch und einem tastbaren Tumor einhergeht. Eine kurative Therapie ist nur bei Früherkennung durch chirurgische Verfahren mit adjuvanter Radiochemotherapie möglich. Der Tumor spricht meist auf eine palliative Chemotherapie nur wenig an (1-3).

Arzneistoffkurzprofil

Gemcitabinhydrochlorid ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Gemzar® 200 beziehungsweise Gemzar® 1000 der Firma Lilly Deutschland GmbH, Gießen. Eine Durchstechflasche Gemzar® 200 beziehungsweise 1000 mit 440,5 beziehungsweise 2202,5 mg Trockensubstanz enthält 228 beziehungsweise 1140 mg Gemcitabinhydrochlorid, entsprechend 200 beziehungsweise 1000 mg Gemcitabin. Sonstige Bestandteile sind Mannitol, Natriumacetat sowie zur pH-Einstellung verdünnte Salzsäurelösung und Natriumhydroxidlösung (4).

Chemische Klassifikation

Gemcitabin - 2’-Desoxy-2’,2’-difluorcytidin (IUPAC) - ist ein Nukleosidanalogon, das sich von Desoxycytidin durch zwei Fluoratome in der 2’-Position des Kohlenhydratanteils, der Desoxyribose, unterscheidet.

Indikationen und Anwendung

Gemzar®  ist zugelassen zur Behandlung des fortgeschrittenen Adeno- oder Zystadenokarzinoms des exokrinen Pankreas bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und ausreichender Knochenmarkreserve. Die empfohlene Einzeldosis beträgt 1000 mg Gemcitabin/m2. Sie wird während einer 30minütigen Infusion verabreicht. Dies sollte einmal wöchentlich, in der Regel bis zu sieben Wochen, wiederholt werden. Es folgt eine therapiefreie Woche. In anschließenden Behandlungszyklen erfolgt die Infusion einmal wöchentlich in drei aufeinanderfolgenden Wochen mit sich anschließender therapiefreier vierter Woche. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.

Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, sollten vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten, Leukozyten und Granulozyten überwacht werden. Falls notwendig sollte die Dosis gemäß dem nebenstehenden Schema modifiziert werden.

Fällt die absolute Granulozytenzahl unter 500 x 106/l oder die Thrombozytenzahl unter 50000 x 106/l ab, muß die Therapie so lange unterbrochen werden, bis der jeweilige Wert wieder über dem genannten Grenzwert liegt. Regelmäßige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion einschließlich der Transaminasen und des Serumkreatinins sollten ebenfalls durchgeführt werden. Auch wenn die Ausscheidung und Halbwertszeit des Wirkstoffs altersabhängig sind, besteht keine Notwendigkeit zu einer Dosisreduktion bei älteren Patienten.

Als Lösungsmittel für die Trockensubstanz ist nur sterile isotonische Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel zu verwenden. Gemcitabin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Eine Konzentration von maximal 40 mg Gemcitabin/ml ist einzuhalten; Konzentrationen über 40 mg Gemcitabin/ml können zu einem unvollständigen Auflösen der Trockensubstanz führen und sind daher zu vermeiden. Zum Auflösen von Gemzar 200 Trockensubstanz werden mindestens 5 ml isotonische Kochsalzlösung, für Gemzar 1000 Trockensubstanz mindestens 25 ml isotonische Kochsalzlösung zugegeben; eine weitere Verdünnung ist möglich. In der Regel erweist es sich als vorteilhaft, die notwendige Dosis Gemcitabin in insgesamt 250 ml Natriumchloridlösung aufzulösen und wie empfohlen zu infundieren. Längere Infusionszeiten als die empfohlene sowie eine erhöhte Infusionsfrequenz steigern bei dem empfohlenen Dosierschema erfahrungsgemäß die Toxizität (4).

Im März 1998 hat das zuständige Beratergremium der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA eine Erweiterung der Zulassung von Gemcitabin für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms empfohlen, sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Cisplatin. Ein erweiternder Zulassungsbescheid steht noch aus (5,6).

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Gemcitabin (dFdC) ist ein Prodrug und wird wie andere genuine Nukleoside intrazellulär durch Nukleosidkinasen zu dem pharmakologisch aktiven Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Beide Metaboliten sind an der zytotoxischen Wirkung beteiligt . dFdCDP und dFdCTP wirken wachstumshemmend durch Terminierung der DNA-Synthese. Die dFdCTP-Wirkung auf die DNA-Synthese wird über die Entleerung des natürlichen Nukleotids Deoxycytidintriphosphat (dCTP) aus Pools verstärkt. Die Entleerung des dCTP-Pools erfolgt über die Hemmung der Ribonukleotidreduktase durch dFdCDP. Da dieses Enzym die Synthese der Deoxyribonukleotides, die für die DNA-Synthese notwendig sind, katalysiert, führt die Entleerung des dCTP-Pools zu einer Reduktion des Angebotes an dCTP und zu einer Steigerung des Einbaus des falschen Metaboliten dFdCTP in die DNA. Nach Einbau in die DNA, scheint Gemcitabin-Triphosphat einen programmierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten (7-10).

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen ist dosisabhängig und der Schweregrad individuell unterschiedlich. Die hämatologische Toxizität ist in der Regel dosisbegrenzend. Anämie, Leukozytopenie oder Thrombozytopenie als Ausdruck der Myelosuppression werden häufig beobachtet, wobei die neutrophilen Granulozyten meist am stärksten betroffen sind. Über Thrombozytose wurde ebenfalls berichtet.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion sollte die Therapie vorsichtig begonnen werden. Die Möglichkeit einer kumulativen Knochenmarksdepression im Falle einer Kombinations- oder Sequenztherapie sollte berücksichtigt werden. Vor jeder Behandlung sollte das Blutbild kontrolliert werden.

Übelkeit oder Erbrechen treten bei etwa einem Drittel der Patienten auf. Diese Nebenwirkung sind überwiegend leicht (WHO-Grad 1 und 2). Etwa 20 Prozent der Patienten benötigen eine Behandlung dieser Nebenwirkung (WHO-Grad 3 ca 17,1 Prozent; WHO-Grad 4 circa 1,2 Prozent), die aber selten dosislimitierend und in der Regel mit Standard-Antiemetika beherrschbar ist.

In klinischen Studien trat eine geringfügige Erhöhung der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase SGPT bei 59 Prozent der behandelten Patienten auf. Nur bei etwa 9 Prozent der Patienten traten WHO-Toxizitätsgrad 3 (das fünf- bis zehnfache des oberen Normalwertes: 7,9 Prozent) und 4 (mehr als das zehnfache des oberen Normwertes: 1,7 Prozent) auf. Ähnliche Erhöhungen wurden für die anderen Leberenzyme berichtet. Bei 8,5 Prozent der Patienten wurde ein Anstieg der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase SGOT (WHO-Grad 3 und 4) und bei 2,6 Prozent der Patienten ein Anstieg des Bilirubins (WHO-Grad 3 und 4) beobachtet.

In klinischen Studien führten Lebertransaminaseerhöhungen nur in Einzelfällen zur Beendigung der Therapie. Über Diarrhöe wurde bei circa 8 Prozent, Stomatitis bei circa 7 Prozent und Obstipation bei rund 6 Prozent der behandelten Patienten berichtet.

Bei etwa der Hälfte der Patienten tritt eine schwache Proteinurie und Hämaturie unter Gemcitabin-Behandlung auf, die selten klinisch signifikant und selten von einer Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoffstickstoffs begleitet ist. In Einzelfällen wurde Nierenversagen unbekannter Ätiologie beobachtet, so daß Gemcitabin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht angewendet werden sollte. In Einzelfällen wurde von einem hämolytisch-urämischen Syndrom berichtet.

Eine Hautrötung wird bei etwa 25 Prozent der behandelten Patienten beobachtet und ist bei etwa 10 Prozent der Patienten von Juckreiz begleitet. Die Hautrötung ist meist schwach ausgeprägt, nicht dosislimitierend und spricht auf lokale Therapie an. Selten wurden von Hautreaktionen gemäß WHO-Grad 3 berichtet, wie zum Beispiel Abschuppungen, Blasenbildung und Ulzeration.

Bei weniger als 1 Prozent der Patienten wurden Bronchospasmen unter Gemcitabin beobachtet, die gering ausgeprägt und von vorübergehender Natur waren, aber eine entsprechende parenterale Therapie zum Beispiel mit Glucocorticoiden und Theophyllin erforderlich machen könnten. In Einzelfällen wurde eine anaphylaktische Reaktion beobachtet. Über akute Luftnot kurz nach Infusionsende wurde bei etwa 10 Prozent der Patienten berichtet. Der Verlauf der Dyspnoe variiert. Die Dauer kann einige Stunden aber auch bis zu einem Tag betragen. Meist ist die Luftnot nur gering ausgeprägt, ihr Verlauf kann aber auch schwer sein und stationäre Behandlung erfordern.

Eine interstitielle Pneumonitis (mit Lungeninfiltraten) wurde bei weniger als 1 Prozent der Patienten festgestellt. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit Gemcitabin abgebrochen werden und die Anwendung von Corticosteroiden erwogen werden.

Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Kopf-, Rücken- und Muskelschmerzen sowie Schüttelfrost, Schwächezustände und Appetitlosigkeit treten bei etwa 20 Prozent der Patienten auf. Diese Symptome sind schwach ausgeprägt, kurzzeitig und selten dosislimitierend. Bei etwa 1,5 Prozent der Patienten sind die Symptome schwerer ausgeprägt. Des weiteren treten Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlaflosigkeit auf. Zu Fieber und Schwächezustände auch als Einzelsymptome kommt es häufiger. Der Pathomechanismus ist unbekannt; die Gabe von Paracetamol kann diese Symptome lindern. Mehrheitlich periphere, nicht kardial bedingte Ödeme wurden bei 30 Prozent der Patienten beobachtet; ebenso einige Fälle von Gesichtsödemen, selten Lungenödeme (1 Prozent). Die Ödeme sind üblicherweise schwach bis mäßig ausgeprägt, selten dosislimitierend, manchmal schmerzhaft und in der Regel nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Weitere Nebenwirkungen sind: geringfügiger Haarausfall bei 13 Prozent, Müdigkeit bei 10 Prozent, Depressionen bei 8 Prozent, Parästhesien bei 6 Prozent und Geschmacksveränderungen bei 4,5 Prozent der Patienten. Über einige Fälle von Hypotonie wurde berichtet. Obwohl in Einzelfällen Herzinfarkt, Herzversagen und Arrhythmien in klinischen Studien auftraten, ist ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung unklar (4,9).

Kontraindikationen

Gemcitabin darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht angewendet werden. Da bislang keine Studien durchgeführt wurden, sollte Gemcitabin bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden. Für die Anwendung bei Kindern liegen keine Angaben vor. Während der Schwangerschaft sollte aufgrund einer möglichen Gefährdung des Feten beziehungsweise des Kindes die Gabe von Gemcitabin vermieden werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein entsprechender Konzeptionsschutz angezeigt. Bei zwingender Indikation während der Stillzeit muß abgestillt werden (4).

Wechselwirkungen

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom 1000 mg Gemcitabin pro m2 Körperoberfläche während sechs aufeinanderfolgender Wochen bei gleichzeitiger Strahlentherapie des Primärtumors mit 2 Gy/Tag bis zu einer Gesamtstrahlendosis von 60 Gy. Dabei kam es zu schwerwiegenden lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, zum Beispiel schweren Ösophagitiden und Pneumonitiden. Von dieser Kombinationstherapie ist daher abzuraten (4).

Pharmakokinetik

Die Kinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten (121 Frauen und 232 Männer im Alter von 29 bis 79 Jahren) untersucht. 45 Prozent der Patienten litten an nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und 35 Prozent an einem Pankreaskarzinom. Gemcitabin wurde in einer Dosierung von 500 bis 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, eingesetzt.

Cmax betrug fünf Minuten nach Beendigung der Infusion 3,2 bis 45,5 µg/ml. Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments wird mit 12,4 l/m² (Frauen) beziehungsweise 17,5 l/m² (Männer) angegeben. Die intraindividuelle Variabilität betrug 92 Prozent. Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments beträgt 47,4 l/m² (geschlechtsunspezifisch). Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar gering. Die systemische Clearance wurde abhängig von Alter und Geschlecht mit 29,2 l/h x m² bis 92,2 l/h x m² gemessen; die intraindividuelle Variabilität betrug 52,2 Prozent. Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 Prozent unter denen der Männer. Weniger als 10 Prozent werden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt 2 bis 7 l/h x m².

Die Halbwertszeit liegt in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht zwischen 42 und 94 Minuten. Für das empfohlene Dosierungsschema sollte die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Infusionsbeginn abgeschlossen sein. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert die Substanz nicht.

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren und in weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono- (dFdCMP), -di- (dFdCDP) und -triphosphat (dFdCTP), von denen die beiden Letzteren pharmakologische Aktivität aufweisen (siehe oben). Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und Urin gefunden. Der primäre Metabolit, 2’-Deoxy-2’,2’-difluoruridin (dFdU), ist inaktiv und kommt im Plasma und Urin vor.

dFdCTP wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; in diesen Zellen beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit 0,7 bis 12 Stunden. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 bis 350 mg/m2 x 30 min, wobei Steady-state-Konzentrationen von 0,4 bis 5 µg/ml erreicht werden.

Plasmakonzentrationen von > 5 µg Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2 x 30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 µg/ml für etwa 30 Minuten nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 µg/ml.

Plasmaspitzenkonzentrationen von dFdU in Höhe von 28 bis 52 µg/ml werden 3 bis 15 Minuten nach 30minütiger Infusion von 1000 mg/m2 gemessen. Die Plasmatalspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche betragen 0,07 bis 1,12 µg/ml, wobei keine Kumulation ersichtlich ist. dFdU weist einen triphasischen Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit auf; die mittlere terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 65 Stunden (33 bis 84 Stunden). Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments beträgt 18 l/m² (11 bis 22 l/m²), das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state (Vss) 150 l/m² (96-228 l/m2). Die Gewebeverteilung ist ausgedehnt. Die mittlere Clearance liegt bei 2,5 l/h x m² (1 bis 4 l/h x m²). Die Ausscheidung erfolgt vollständig über den Harn; innerhalb einer Woche werden 92 bis 98 Prozent der ursprünglich applizierten Gemcitabin-Dosis wiedergefunden, davon 99 Prozent dFdU. Nur 1 Prozent der Dosis wird mit dem Faeces ausgeschieden (4,9).

Klinische Prüfungen

Gemcitabin zeigte in zahlreichen klinischen Studien eine Wirksamkeit gegen verschieden maligne Tumorerkrankungen (Nieren-, Pankreas-, Kolon-, Ovarial-, Mammakarzinom (11-18). Interessant ist, daß erstmals zur Beurteilung der Wirksamkeit und als Zulassungskriterium nicht das Vorliegen von Tumorremissionsraten gefordert wurde, sondern eine Verbesserung der Lebensqualität (zum Beispiel durch eine reduzierte Schmerzintensität).

In einer Phase-II-Studie wurden 63 von 74 Patienten, die ein mit 5-Fluorouracil unbehandelbares metastasierendes Pankreaskarzinom aufwiesen, mit Gemcitabin behandelt (11). Als Erfolgskriterien bei der Behandlung dienten eine um > 50 Prozent reduzierte Schmerzintensität, ein um > 50 Prozent reduzierter täglicher Einsatz von Analgetika oder eine um mehr als vier Wochen andauernde Verbesserung um > 20 Punkte in der Werteskala, Karnofsky Performance Status (KPS). 27 Prozent der Fluorouracilversager (17 der 63 Patienten) sprachen auf die Gemcitabin-Behandlung an (Infusion von 1000 mg/m2 innerhalb von 30 Minuten; erster Zyklus: einmal pro Woche für die Dauer von sieben Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause; Folgezyklen: einmal pro Woche über drei Wochen innerhalb eines vierwöchigen Zyklus). Der klinische Nutzen war für die Dauer von etwa 14 Wochen (4 bis 64 Wochen) nachweisbar; die mittlere Überlebensrate wurde um etwa 3,85 Monaten (0,3 bis 18,0 Monate) verlängert. Die Gemcitabin-Behandlung wurde von den Patienten in der Regel gut vertragen.

Burris et al. (19) verglichen in einer Phase-III-Studie die Wirksamkeit von Gemcitabin versus 5-Fluorouracil bei Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom. Die Überlebensrate lag in der Gemcitabin-behandelten Gruppe mit 5,65 Monaten signifikant über der 5-FU-behandelten Gruppe (4,41 Monate); eindrucksvoller war allerdings die deutliche Symptomlinderung unter Gemcitabin (clinical benefit response: 23,8 Prozent unter Gemcitabin versus 4,8 Prozent unter 5-FU, p < 0,0002).

Umfangreiches Datenmaterial liegt auch bezüglich der Behandlung des Bronchialkarzinoms mit Gemcitabin vor. 84 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom wurden mit Gemcitabin (53 Patienten mit 1000 mg/m² beziehungsweise 31 Patienten mit 1250 mg/m2 ) behandelt (12). Die Ansprechrate lag bei 20 Prozent mit einer mittleren Dauer von sieben Monaten; die Verträglichkeit wurde als gut beurteilt, insbesondere bezüglich der hämatologischen Toxizität.

Wertende Zusammenfassung

Gemcitabin ist ein neues Zytostatikum, das in Deutschland zur Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zugelassen wurde und als neue Standardtherapie für diese Indikation angesehen werden muß. In anderen Ländern wird Gemcitabin bereits auch zur Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms eingesetzt. Die Substanz zeigt einen selbstpotenzierenden Effekt: Sie wirkt über eine Hemmung der DNA-Synthese und zugleich über eine Beeinflussung des intrazellulären Pools der Desoxynukleotide durch Hemmung der Ribonukleotidreduktase. Der klinische Nutzen bei der Behandlung verschiedener solider Tumore sowie eine gute Verträglichkeit der Substanz ist in zahlreichen klinischen Studien belegt. Insbesondere trägt der unter Gemcitabin seltene (einprozentige Inzidenz) und nur schwach ausgeprägte Haarverlust zu einer verbesserten Akzeptanz der zytostatischen Therapie bei. Die nur gering ausgeprägte Myelosuppression macht Gemcitabin zu einem geeigneten Kombinationspartner für andere Zytostatika.

Literatur:

  1. MSD-Manual der Diagnostik und Therapie. 5. Auflage, Urban & Schwarzenberg, München 1993.
  2. Hahn, S.A., et al., Neue molekularbiologische Erkenntnisse aus der Pankreaskarzinom-Forschung. Dt. Ärztebl. 94, 49 (1997) A-3342-3350.
  3. N.N., Therapie des Pankreaskarzinoms. Arzneimittelbrief 31, 6 (1997) 41-44.
  4. Gemzar®, Fachinformation. Lilly Deutschland GmbH, Giessen, Dezember 1996.
  5. N.N., Zulassungserweiterung für Gemcitabin. Pharm. Ztg. 143, 16 (1998) 1290-1291
  6. N.N., FDA panel recommends NSCLC indication for Gemzar. SCRIP 2320 (1998) 22.
  7. Semsek, D., und C. Unger, Gemcitabin - ein neues Zytostatikum. Krankenhauspharm. 17, 5 (1996) 225-228.
  8. Peters, H.D., et al., Gemcitabin - pharmakologisches Profil und klinische Anwendung. Onkologe 1 (1995) 367-382.
  9. Hui, Y.F., und J. Reitz, Gemcitabine: A cytidine analogue active against solid tumors. Am. J. Health-Syst. Pharm. 54 (1997) 162-170.
  10. Gemcitabine - ein neuartiger zytostatischer Wirkstoff. Beilage in: Der Onkologe 1, 3 (1995) 1-8.
  11. Rothenberg, M.L., et al., A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Ann. Oncol. 7 (1996) 347-353.
  12. Abratt, R.P., et al., Efficacy and safety profile of gemcitabine in non-small-cell lung cancer: A phase II study. J. Clin. Oncol. 12 (1994) 1535-1540.
  13. Cormier, Y., et al., Gemcitabine is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer (SCLC). Ann. Oncol. 5 (1994) 283-285.
  14. Carmicheal, J., et al., Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br. J. Cancer 73 (1996) 101-105.
  15. Casper, E.S., et al., Phase II trial of gemcitabine (2,2’-difluorodeoxycytidine) in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Invest. New Drugs 12 (1994) 29-34.
  16. Lund, B., et al., Phase II study of gemcitabine (2’,2’-Difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J. Natl. Cancer Inst. 86 (1994) 1530-1533.
  17. Catimel, G., et al., A phase II study of gemcitabine (LY 188011) in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann. Oncol. 5 (1994) 543-547.
  18. Pollera, C.F., et al., Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: A preliminary report from a phase I study. Ann. Oncol. 5 (1994) 182-184.
  19. Burris, H.A., et al., Improvement in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: A randomized trial. J. Clin. Oncol. 15 (1997) 2403-2413.

Verantwortlich:
Arzneimittelinformationsstelle der ABDA,
Carl-Mannich-Str. 26,
65760 Eschborn
Top

© 1999 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 07/1999

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 











DIREKT ZU