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Erlotinib: Gewinn an Lebenszeit

PHARMAZIE

 
Erlotinib

Gewinn an Lebenszeit

Von Brigitte M. Gensthaler, München

 

Längeres Überleben, weniger tumorassoziierte Beschwerden und bessere Lebensqualität: Dies sind die Effekte des Tyrosinkinase-Hemmers Erlotinib bei Patienten mit Bronchialkarzinom. Der Wirkstoff wurde in München mit dem PZ-Innovationspreis 2006 ausgezeichnet.

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Insgesamt 18 neue Arzneistoffe kamen seit Mitte des letzten Jahres auf den deutschen Markt. Aus diesem Pool wählte eine Expertenjury den Favoriten aus. Sie stufte acht Medikamente als Sprung-, sechs als Schritt- und nur vier als Scheininnovation ein, erläuterte Professor Dr. Hartmut Morck, Chefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung, bei der Preisverleihung. In die engere Wahl für den Innovationspreis kamen Omalizumab, Palifermin, Pegaptanib und Erlotinib.

 

»Die Jury hat sich für Erlotinib entschieden, weil es sich um ein maßgeschneidertes Molekül handelt, das einen neuen Therapieansatz und wesentlichen Fortschritt für Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom bringt und gut verträglich ist«, begründete Morck die Wahl. Mit Erlotinib (Tarceva®) wurde zum sechsten Mal ein Arzneistoff der Hoffmann-LaRoche ausgezeichnet; laut Morck »ein Zeichen für die Innovationskraft des Unternehmens.« In München nahm Dr. Hagen Pfundner, Vorstand der Roche Pharma AG, Deutschland, den Preis entgegen.

 

Therapieziel Palliation

 

Als einen »Meilenstein« in der Behandlung des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bezeichnete Professor Dr. Frank Griesinger, Göttingen, den peroral applizierbaren Arzneistoff. Bei etwa 60 Prozent der Patienten sei der Lungenkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasiert; dies schränke die Lebenserwartung erheblich ein. In diesem Stadium ziele die Behandlung nicht mehr auf Heilung, sondern auf Palliation, das heißt Symptomenkontrolle und Verbesserung der Lebensqualität sowie Verlängerung der Überlebenszeit ab. Nach wie vor ist die Chemotherapie hier Standard. Erlotinib biete einen zielgerichteten Ansatz, erklärte der Onkologe.


EGFR-Aktivierung mit Folgen

Verschiedene Liganden können den EGF-Rezeptor aktivieren. Zu den wichtigsten gehören der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) sowie der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-α). Die Bindung der Wachstumsfaktoren an den EGF-Rezeptor führt letztlich zur Phosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne an der Innenseite der Zellwand. Dieses Ereignis setzt eine komplexe Signalkaskade in Gang, an deren Ende eine vermehrte Proliferation und Angiogenese, Aktivierung der Metastasierung sowie Hemmung der Apoptose stehen. Diese Prozesse tragen wesentlich zur Tumorprogression bei. Der EGF-Rezeptor wurde damit zum Zielmolekül für eine »maßgeschneiderte« Tumortherapie (targeted therapy).


Beim NSCLC liegt oft eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) vor, dessen Hemmung als »maßgeschneiderte Therapie« bezeichnet wird. Erlotinib wandert in die Tumorzelle und besetzt hoch selektiv und reversibel die Adenosintriphosphat-Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne des EGFR. Dadurch wird die Phosphorylierung gehemmt und die Signalweiterleitung unterbrochen. In der Folge werden Proliferation und Angiogenese gehemmt, die Blockade der Apoptose aufgehoben und die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Chemo- und Radiotherapie erhöht. Besonderer Vorteil für die Patienten: Das kleine Molekül ist nach peroraler Aufnahme bioverfügbar. Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei einmal täglich 150 mg.

 

Längeres Überleben

 

Erlotinib ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom, bei denen mindestens eine Chemotherapie versagt hat. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer internationalen Phase-III-Studie (BR.21-Studie) an 731 Patienten, berichtete Griesinger in München. Diese erhielten entweder 150 mg Erlotinib als Monotherapie oder Placebo. Das Gesamtüberleben der Patienten unter Verum war mit 6,7 Monaten signifikant länger als das der Patienten in der Placebogruppe (4,7 Monate). Nach einem Jahr lebten noch 31 Prozent der Erlotinib-Patienten im Vergleich zu 22 Prozent in der Placebogruppe. Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant länger (von 8 auf 9,7 Wochen).

 

Das Medikament war relativ gut verträglich und wies keine Hämatotoxizität auf, sagte der Arzt. Hauptsächlich klagten die Patienten über Hautausschlag, der meist gut therapierbar war, und Durchfall, der selten dosislimitierend verlief. Ebenfalls selten waren Übelkeit und Appetitlosigkeit, die bei einigen Patienten bei Dosisreduktion nachließen.

 

Molekulare Marker wenig hilfreich

 

»Derzeit wird intensiv an der Auswahl von Patienten geforscht, die am meisten von Erlotinib profitieren«, sagte Griesinger. Hierzu werden genetische Modifikationen des Rezeptors untersucht, die entweder durch Mutationen zu einer anderen Konfiguration oder durch Amplifikation zur Überexpression führen. Unklar ist jedoch, ob diese Veränderungen nur das Ansprechen oder auch die Überlebenszeit der Patienten positiv beeinflussen. In der Praxis bedeutet dies, dass man anhand molekularer Marker derzeit nicht voraussagen kann, welche Patienten klinisch besonders von Erlotinib profitieren, betonte der Arzt. Daher sei dessen Einsatz in der Zweit- und Drittlinientherapie unabhängig vom Rezeptorstatus indiziert.

 

Ebenso wird nachdrücklich an Kombinationspartnern für Erlotinib geforscht. Erste Studien ergaben günstige Effekte für die Kombination mit Bevacizumab (Avastin®). Auch bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren oder Glioblastom wurde Erlotinib nach Firmenangaben erfolgreich erprobt. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat das Medikament bereits für Pankreaskarzinom-Patienten zugelassen, während die europäische EMEA einen ablehnenden Bescheid schickte, berichtete Pfundner. Nach einigem Überlegen habe Roche die Behörde jetzt aufgefordert, diese Entscheidung zu revidieren. Mit einer Antwort wird in einigen Monaten gerechnet.


Schlechte Prognose beim SCLC

Bereits heute ist das Bronchialkarzinom die häufigste Krebstodesursache bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen. Die meisten Tumoren werden erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt, wenn eine Heilung nicht mehr möglich ist.

 

Rund 45.000 Menschen erkranken jedes Jahr in Deutschland neu an Lungenkrebs, meist zwischen dem 58. und 65. Lebensjahr. Mehr als zwei Drittel sind Männer. Die Inzidenz ist bei Männern leicht rückläufig und steigt bei Frauen stark an. »In den nächsten 10 bis 20 Jahren kommt hier eine Lawine auf uns zu«, sagte Professor Dr. Frank Griesinger aus Göttingen bei der Verleihung des PZ-Innovationspreises.

 

Die Tumoren teilt man nach dem Gewebe ein, aus dem sie ursprünglich entstanden sind. Ein Fünftel sind kleinzellige Bronchialkarzinome (SCLC), der Rest entfällt auf nicht kleinzellige Formen (NSCLC). Hier unterscheidet man wiederum Plattenepithel- und Adenokarzinome sowie die selteneren großzellig-anaplastischen Tumoren.

 

Bei einem früh entdeckten SCLC gilt eine kombinierte Chemo-Strahlentherapie, meist mit Cisplatin und Etoposid, als Standard. Gelegentlich kann der Tumor sogar operativ entfernt werden. Bei neun von zehn Patienten wird er allerdings so spät entdeckt, dass nur eine Palliativtherapie möglich ist. Die Überlebenszeit beträgt durchschnittlich nur 40 Wochen. In den letzten Jahren wurden in den USA auch neue Zytostatika wie Irinotecan oder Topotecan bei SCLC erprobt, berichtete der Onkologe. Die Erfolge hinsichtlich der Überlebenszeit waren nicht durchschlagend.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 39/2006

 

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