86 Zytostatika
Tegafur UFT® Hartkapseln (Bristol-Myers Squibb)
Mit Tegafur steht nach Capecitabin (Xeloda®) der zweite Vertreter peroral applizierbarer 5-Fluorouracil-Prodrugs zur Therapie metastasierter kolorektaler Tumoren zur Verfügung. In den Hartapseln von Bristol-Myers Squibb ist Tegafur (5-Fluoro-1-(tetrahydro-2-furyl)uracil) mit Uracil im molaren Verhältnis von 1 zu 4 kombiniert. Außerdem soll laut Zulassung gleichzeitig Caliciumfolinat gegeben werden. Die Dosierungsvorgabe lautet 300 mg/m2/Tag Tegafur und 672 mg/m2/Tag Uracil in Kombination mit 90 mg /Tag Calciumfolinat in drei Einzeldosen peroral verabreicht, vorzugsweise alle acht Stunden mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach den Mahlzeiten. Die Therapie soll an 28 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt werden. Danach sollte ein siebentägige Pause eingelegt werden.
Die Wirksamkeit der Kombination geht vom 5-Fluorouracil (5 – FU) aus, das in der Leber durch Cytochrom P450 aus dem Tegafur entsteht. 5-FU, beziehungsweise seine intrazellulär gebildeten aktiven Metaboliten 5-Fluoro-deoxyuridin-monophosphat (FdUMP) und 5-Fluoro-uridin-triphosphat (FUTP) hemmen die DNA-Synthese und stören die RNA-Funktion. FdUMP hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von hemmenden Tertiärkomplexen mit der Thymidilat-Synthetase (TS). FUTP wird in die zelluläre RNA integriert und führt zur Störung der RNA-Funktion. Die Kombination mit Uracil hat den Sinn, dass eine rasche Inaktivierung des 5-FU durch die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) verhindert wird, da Uracil eine höhere Affinität zur DPD hat als 5-FU. Das gleichzeitig verabreichte Calciumfolinat verstärkt die Zytotoxizität von 5-FU über den intrazellulären Metaboliten 5,10-Methylentetrahydrofolat durch Modulation der TS.
Die Wirksamkeit der Kombination Tegafur/Uracil wurde in der First-line-Therapie des metastsierten Molorektalkarzinoms in zwei multinationalen, randomisierten Phase-III-Studien mit insgesamt 815 Patienten untersucht. In beiden Studien erwies sich Tegafur/Uracil in Kombination mit Caliumfolinat gleich wirksam wie die parenterale Gabe von 5-FU/Folinsäure nach Mayo-Clinic-Protokoll in Hinblick auf Überlebenszeit und Gesamtmortalität. Gegenüber dem intravenösen Mayo-Clinic-Regime erwies sich die perorale Gabe von Tegafur/Uracil/Calicumfolinat als wesentlich weniger toxisch (1% versus 13% beziehungsweise 3% versus 31 %). Hauptnebenwirkungen waren wie bei dem Mayo-Regime Mukositis beziehungsweise Stamatitis. Auffällig ist, dass das Fuß-Hand-Syndrom, das bei Capecitabin als unangenehme Nebenwirkung auftritt, bei Tegafur in Kombination mit Uracil nicht beziehunsgweise nur in geringem Maße beobachtet wird.
Der größte Vorteil der neuen Substanz dürfte in der Applikationsform liegen, die es dem Patienten erlaubt, die palliative Therapie zu Hause durchführen zu können.
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