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Fettgewebe: Größtes endokrines Organ des Körpers

TITEL

 
Fettgewebe

Größtes endokrines Organ des Körpers

von Eugen J. Verspohl und Felix Weiland, Münster

 

Das Fettgewebe hat ein negatives Image. Dicksein ist verpönt und mit vielen gesundheitlichen Risiken behaftet. Lange Zeit galt Körperfett nur als Energiespeicher. Erst seit kurzem ist bekannt, dass das Fettgewebe das größte endokrine Organ des Körpers ist und viele hoch aktive Stoffe ausschüttet. Dies stellt einen möglichen Ansatz für neue Therapien dar.

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Das Fettgewebe besteht im erwachsenen Organismus hauptsächlich aus adulten Adipozyten (Fettzellen) (1). Prinzipiell wird weißes und braunes Gewebe unterschieden. Weiße Adipozyten sind mit 40 bis 150 µm Durchmesser vergleichsweise sehr groß und haben eine große Lipidvakuole, die bis zu 95 Prozent des Gesamtzellvolumens einnimmt (univakuoläres Fett). Diese Zellen sind Speicher für Triglyzeride. Die ins weiße Fettgewebe eingelagerten Fette besitzen eine hohe Energiedichte, jedoch im Gegensatz zum Glykogen keine Hydrathülle, die ihr Gewicht nur als Ballast vergrößern würde.

 

Die Zellen des braunen Fettgewebes erscheinen im Lichtmikroskop bräunlich, sind wesentlich kleiner als die weißen Fettzellen und enthalten viele kleine Lipidvakuolen (multivakuoläres Fett). Ihre Funktion liegt in der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur. Während kleinere Säuger und Winterschläfer vergleichsweise große Wärmeverluste kompensieren müssen und deshalb ihr braunes Fettgewebe lebenslang behalten, bildet sich dieses bei größeren Säugetieren und dem Menschen nach der Neugeborenenphase fast vollständig zurück.

 

Adipozyten entwickeln sich aus multipotenten Stammzellen mesodermalen Ursprungs. Die terminale Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten wird von einer vermehrten Lipideinlagerung begleitet. Der Großteil der Zellen reift heran, ein Rest an pluripotenten Stammzellen bleibt erhalten und steht bei Zellverlusten (Alter, Verletzungen) als Reserve zur Verfügung.

 

Lipogenese und Lipolyse

 

Die wichtigste Funktion der Fettzellen ist die Speicherung von Triglyzeriden. Das Wechselspiel von Lipogenese (Energiespeicherung) und Lipolyse (Energiebereitstellung) unterliegt einer strengen hormonellen Regulation. Das wichtigste Lipogenese-regulierende Hormon ist Insulin. Es regt die Zelle zur Glucoseaufnahme und Lipogenese an, wobei mehrere Mechanismen ablaufen:

 

Stimulation der Glucoseaufnahme über Translokation von GLUT4-Transportern in die Plasmamembran;
Aktivierung der Pyruvatdehydrogenase;
Erniedrigung der intrazellulären cAMP-Spiegel durch Aktivierung einer cAMP-abhängigen Phosphodiesterase;
Induktion der Lipoproteinlipase.

 

Die antilipolytischen Effekte von Insulin, Prostaglandin E1 und Adenosin könnten über die Senkung des cAMP-Spiegels vermittelt werden. Das sympathische Nervensystem ist ebenfalls an der Gesamtregulation der Fettspeicherung beteiligt: Über α2-Rezeptoren wird die Lipolyse gebremst, über β3-Rezeptoren wird sie gefördert (2). Proteine wie Leptin und Adipophilin sind Marker für die Lipidakkumulation.

 

Therapeutische Relevanz: Insulin hat einen gewichtserhöhenden Effekt, der auch bei sehr gut eingestellten Diabetikern nicht ganz zu vermeiden ist.

 

Thermogenese

 

Das Fettgewebe ist an der Wärmeregulation des Körpers beteiligt. Die Wärmeisolierung durch das weiße Fett ist von geringerer Bedeutung als die Fähigkeit des braunen Fettgewebes, Wärme zu produzieren. Dazu wird die Elektronenübertragung im braunen Fettgewebe unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen und Katecholaminen (β3-Rezeptoragonisten) entkoppelt. Energie wird nicht mehr als ATP gespeichert, sondern in Form von Wärme abgegeben.

 

Therapeutische Relevanz: Eine Gewichtsreduktion durch gesteigerte Thermogenese wäre durch β3-Rezeptoragonisten möglich, ist aber wegen der geringen Menge von braunem Fettgewebe beim Menschen nicht relevant.

 

Regulation von Fettzellen

 

Der Organismus kann auf ein Überangebot an Glucose und Lipiden auf zwei Arten reagieren: durch Erhöhung der Zellzahl bei gleich bleibender Zellgröße (adipozytäre Hyperplasie) oder durch Vergrößerung der vorhandenen Zellen (adipozytäre Hypertrophie). Die hypertrophen Riesenzellen sind hochgradig insulinresistent und sezernieren zudem Resistenz fördernde Adipokinine (3). Anders das hyperplastische Fettgewebe, das im Rahmen eines »adipose tissue remodeling« entsteht: Darunter wird die mitotische Teilung der Präadipozyten und die darauf folgende Differenzierung zu erwachsenen Adipozyten verstanden, die nötig ist, da ausdifferenzierte Adipozyten dazu nicht mehr in der Lage sind und deshalb die Rekrutierung frischer Adipozyten aus den entsprechenden Vorläuferzellen, den Präadipozyten, erfolgen muss. Die vielen kleinen Zellen sind hochgradig insulinsensitiv. Dies erklärt, warum Menschen je nach Adipositasgrad sehr unterschiedlich stark auf Insulin reagieren.

 

Die Reifung von Prädipozyten zu adulten Fettzellen wird über zahlreiche Mediatoren gesteuert. Beispielsweise regen Insulin like growth factor (IGF) und Insulin die Proliferation der Fettzelle über den IGF-Rezeptor an. Dessen Aktivierung vermittelt seine Wirkung über eine Tyrosinkinase und weiter über IRS-1 (insulin receptor substrate) und das RAS/RAF-System. Glucocorticoide entfalten ihre adipogene Wirkung zum einen über ihre nukleären Rezeptoren (genomischer Effekt), zum anderen fördern sie die Bildung von Prostacyclin (PGI2) und die Fettzelldifferenzierung (nicht-genomischer Effekt).

 

Therapeutische Relevanz: Hohe Glucocorticoidspiegel fördern eine abnorme Umverteilung des Körperfetts mit Stammfettsucht und Mondgesicht.

 

Dem Protein C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein α) kommt während der Adipozytendifferenzierung eine Schlüsselfunktion als Hauptregulator zu (4). Es koordiniert die Transkription diverser Adipozyten-spezifischer Gene und terminiert die mitotische Teilung des Zellklons. Darin liegt eine Bedeutung für die gesteigerte Exprimierung der GLUT4-Transporter (Insulin-abhängiger Glucoseeinstrom) und die Steigerung der cytoplasmatischen Triacylglycerolsynthese. Die Expression von C/EBPα wird über eine PPARγ-vermittelte Autoaktivierung der eigenen Proteinexpression immer weiter stimuliert. Arzneistoffe wie Thiazolidindione (Insulinsensitizer) aktivieren PPARγ-Rezeptoren und erhöhen damit die Konzentration an C/EBPα.

 

Die Fettgewebshomöostase hängt außerdem von einem Gleichgewicht lokal gebildeter Wachstumsstimulatoren und -inhibitoren ab (3). Das lokale Angiotensin-System spielt dabei eine wichtige Rolle (5). Während der Fettzellentwicklung stehen Präadipozyten in engem Kontakt mit vaskulären Endothelzellen, die zum Beispiel über eine neutrale Endopeptidase diverse Angiotensin-Peptide bilden. Vergrößerte insulinresistente Adipozyten hemmen über diese Angiotensin-Peptide dann die weitere Rekrutierung von Präadipozyten. Diese Wirkung kann durch Zugabe von AT1-Rezeptor-Antagonisten (Losartan) aufgehoben werden.

 

Somit unterliegen die Proliferation der Präadipozyten, ihre Differenzierung und die Regulation der Adipozytengröße einer strengen autokrinen, parakrinen und endokrinen Kontrolle. Neben der Zell-Zell-Kommunikation ist auch das Zusammenspiel verschiedener Gewebe bedeutend (6). Die Fettzelle steht nicht einseitig unter dem Einfluss von Hormonen und nervalen Einflüssen; sie ist selbst ein hoch aktives endokrines Gewebe.

 

Fettzelle im Mittelpunkt

 

Traditionell bringt man das Fettgewebe mit den erwähnten anabolen und katabolen Vorgängen des Lipidstoffwechsels in Zusammenhang, also Fettspeicherung und -spaltung (Lipogenese und Lipolyse) sowie Thermogenese. Dieses Paradigma ist überholt. Man geht heute von einer adipozentrischen Betrachtung aus: Das Fettgewebe ist das größte endokrine Organ des Körpers, dessen Sekretionsprodukte metabolische, thromboembolische und kardiovaskuläre Ereignisse beeinflussen und somit auch für Komplikationen verantwortlich sein können. Die Betonung liegt jetzt auf den metabolischen, sekretorischen, hormonellen und regulatorischen Funktionen dieses Organs.

 

Etwa 100 Sekretionsprodukte des Fettgewebes sind bisher bekannt. Man bezeichnet viele Produkte als Adipokinine und Adipozytokine (7). Dazu zählen bekannte Substanzen wie TNF-α, Leptin, Resistin und Adiponectin, die für den »Crosstalk« zwischen dem Fettgewebe und anderen Insulin-Zielorganen verantwortlich sind. Unter Adipokininen versteht man bioaktive Peptide, die lokal oder entfernt autokrine, parakrine oder endokrine Effekte verursachen. Weitere Faktoren werden sicher noch entdeckt werden.

 

Durch eine Fettleibigkeit und Lipoatrophie wird die Abgabe von praktisch allen von Fettzellen abgegebenen Hormonen verändert. Neben den Adipozyten gibt es im Fettgewebe auch weitere wichtige sekretorische Zellen (7). Achtung: Nicht alle Faktoren, die vom Fettgewebe abgegeben werden, stammen von Fettzellen; zu den beteiligten »Nonfat cells« gehören zum Beispiel Fibroblasten, Monozyten und Makrophagen.

 

Botenstoffe aus Adipozyten

 

Die unterschiedlichen Sekretionsprodukte erfüllen wichtige Funktionen im Körper (8, 9):

 

Indikatoren der Fettzellmasse, Einfluss auf Energiebalance, Lipid- und Glucosemetabolismus;
Zytokine mit inflammatorischer Wirkung, Entzündungsmarker;
Wirkung auf Gefäße (Angiogenese) und Blutdruckregulation;
Steuerung von Immun- einschließlich Komplementsystem;
Beeinflussung von Zellteilung und Mitose;
Beeinflussung der Gerinnung.

 

Ist das viszerale Fettgewebe vermehrt, steigt die Bildung von Botenstoffen und inflammatorisch wirkenden Stoffen wie TNF-α, IL-6, Leptin und CRP (C-reaktives Protein) an. Bei einigen Adipokininen (Adiponectin, ASP und C3) verändern sich die Plasmaspiegel bereits bei jungen Adipösen, wenn noch keine Lipidveränderungen zu bemerken sind (10). Im Folgenden werden einige wichtige Stoffe, die von Fettzellen sezerniert werden, besprochen.

 

Leptin

 

Vor bereits 40 Jahren wurde bei Aufstellung der Lipostase-Theorie ein Signal der Fettzellen postuliert. Leptin (griechisch leptos, dünn) steht für ein Hormon, das an ob/ob-Mäusen 1994 entdeckt wurde. Das Zytokin-ähnliche Protein wird exklusiv im Fettgewebe gebildet und in die Blutbahn in einer Menge proportional zur Fettzellmasse sezerniert. Dadurch erhält das Hunger- und Sättigungszentrum Informationen über die vorhandenen Fettdepots, also die Energiereserven. Leptin ist wie Insulin ein Adipositassignal, das sich bei Nahrungskarenz schnell normalisiert. Ein Leptindefizit führt über weitere Mechanismen wie Abnahme von TSH, Levothyroxin (T4), Gonadotropinen und Testosteron zum verminderten Energieverbrauch.

 

Leptin hemmt die Insulin- und Cortisolsekretion, stimuliert die Knochenbildung und hat essenzielle Bedeutung für die Fertilität. Es scheint auch das Immungeschehen zu beeinflussen: Eine Verminderung von Leptin bei schlecht Ernährten kann eine gesteigerte Infektanfälligkeit auf Grund einer reduzierten T-Zell-Antwort hervorrufen (11).

 

Das Peptid überwindet die Blut-Hirn-Schranke mittels eines Transportmechanismus und bindet an spezifische Rezeptoren, die vor allem im Nucleus arcuatus des Hypothalamus zu finden sind. Der Leptin-Rezeptor gehört zur Familie der Tyrosinkinase-Rezeptoren. Wie bei anderen Tyrosinkinasen wirkt auch Leptin als Mitogen für unterschiedliche Zelltypen wie Endothel-, Lungenepithel- und Epidermiszellen. Von den fünf bislang gefundenen Rezeptoren (Ob-Ra bis Ob-Re) ist physiologisch nur der Ob-Rb-Rezeptor von Bedeutung. Der Rezeptor leitet sein Signal über Janus-Kinasen (JAK) weiter, was die Aktivierung von STAT-Transkriptionsfaktoren (STAT: Signal transduction and activators of transcription) auslöst. Neben dem JAK-Weg besteht noch ein MAP-Kinase-Weg als Enzymkaskade bei der Signalweiterleitung von Wachstumsfaktoren. Nachgeschaltete Neuropeptide im Hypothalamus sind Neuropeptid Y (NPY) und α-MSH (α-Melanozyten-stimulierendes Hormon). NPY erhöht, α-MSH bremst den Appetit. Nimmt die Fettzellmasse bei erhöhter Nahrungszufuhr zu, fällt die NPY-Sekretion und MSH steigt, was den Appetit bremst. Somit ergibt sich ein geschlossener Regelkreis.

 

Kinder mit kongenitaler Leptindefizienz nehmen schon in den ersten Lebensjahren massiv an Gewicht zu. Bei fettleibigen ob/ob-Mäusen klappte eine entsprechende »Therapie«: Die Gabe von Leptin verstärkte die Fettverbrennung mehr als alleiniger Futterentzug, gleichzeitig stieg der Energieumsatz. Eine Störung kann im Leptin-Regelkreis vorliegen (Leptin-Resistenz), was vermutlich auf einer Transportstörung an der Blut-Hirn-Schranke vor oder einem Defekt im Signalmechanismus hinter dem Leptin-Rezeptor beruht.

 

Die Bedeutung des Leptins erkennt man auch an seiner mannigfaltigen hormonellen Regulation.

 

Therapeutische Relevanz: Leider erfüllte sich die therapeutische Hoffnung auf die Anwendung von rekombinantem Leptin beim Menschen nicht. Die Gewichtsreduktion war zu gering. Eine Leptinresistenz ist auf Grund der bei Adipösen (Nicht-Diabetikern und Diabetikern) erhöhten Spiegel wahrscheinlich. Allerdings liegt nur bei wenigen adipösen Patienten ein Leptin-Rezeptordefekt oder ein mutiertes Leptin-Gen als Grund für ihre Fettleibigkeit vor. Bei den wenigen Leptin-defizienten Patienten war die Substitution des Peptids jedoch erfolgreich (12).

 

Gute Ergebnisse wurden bei Patienten mit lipoatrophem Diabetes erreicht, der durch Hyperglykämie, Insulinresistenz, massiven Fettgewebsschwund und Leptinmangel gekennzeichnet ist. Ferner wird ein Bezug zwischen Leptin und Hypertonie sowie Koronarerkrankungen vermutet.

 

Adiponectin

 

Das aus 247 Aminosäuren bestehende Hormon Adiponectin (Acrp30, apM1, AdipoQ, GBP28) wird ausschließlich in Fettzellen gebildet (7). Möglicherweise hat es an Gefäßen antiinflammatorische und antiatherosklerotische Effekte, die wahrscheinlich auf der Verhinderung der Monozyten-Adhäsion an das Gefäßendothel und der Bildung von Entzündungsproteinen beruhen. Erhöhte Adiponectin-Spiegel korrelieren direkt mit HDL-Cholesterol und invers mit dem Body-Mass-Index (BMI), HbA1c, Triglyzeriden, Apolipoprotein B-100, C-reaktivem Protein, Fibrinogen, löslichem E-Selectin und löslichen interzellulären Adhäsionsmolekülen-1.

 

Bei Adipösen sind die Adiponectin-Plasmaspiegel erniedrigt (13), was mit einer Insulinresistenz assoziiert ist und eine diabetische Stoffwechsellage verschlimmert. Diese Werte haben einen hohen Voraussagewert für Typ-2-Diabetes. Adiponectin scheint der ausschlaggebende Faktor zu sein, ob bei einem Übergewichtigen ein Typ-2-Diabetes auftritt. Festzuhalten bleibt, dass dies bei nur 30 Prozent der Übergewichtigen der Fall ist. Das Protein erhöht die Ausnutzung von Fettsäuren in nicht-adipösem Gewebe und hemmt die Glucoseproduktion in der Leber (13).

 

Therapeutische Relevanz: Erhöhte Adiponectin-Plasmaspiegel sind mit einer besseren Diabeteseinstellung, günstigeren Lipidprofilen und reduzierten Entzündungsparametern und direkt mit der Insulinsensitivität (14) bei Diabetikern verbunden. Therapeutische Ansätze bestehen bisher jedoch nicht. Allerdings ist ein Teil der Wirkung von Glitazonen auf eine erhöhte Adiponectin-Sekretion zurückzuführen.

 

TNF-α

 

TNF-α (Tumor-Nekrosefaktor-alpha) ist als Entzündungsmarker in vielen Geweben bekannt und wurde als Sekretionsprodukt von Fettzellen und Makrophagen vor mehr als zehn Jahren entdeckt. Das Zellvolumen korreliert mit der Menge an gebildetem TNF-α und seinem Rezeptor (sTNFR-2). Andere Forscher fanden nur bei den löslichen TNF-α-Rezeptoren einen Zusammenhang mit Adipositas.

 

TNF-α besitzt wahrscheinlich keine systemische, sondern nur eine lokale Wirkung und soll teilweise der Grund für die Insulinresistenz bei adipösen Menschen sein. Das Zytokin hat auf lokaler Ebene katabole Effekte: Hemmung der Neubildung von Fettzellen, Störung der Insulinwirkung, Hemmung des Glucosetransports und Stimulierung der Lipolyse.

 

Therapeutischer Bezug: Durch Glitazone (Insulinsensitizer) wird die Bildung des Faktors TNF-α, der die Insulinrezeptor-Kaskade blockiert, vermindert und somit die Insulinantwort von Zellen gesteigert.

 

Resistin

 

Die Bildung von Resistin (resistance to insulin) wird während der Adipogenese induziert und das Protein vom Fettgewebe ins Serum sezerniert. Erhöhte Resistin-Serumspiegel wurden in ob/ob- und db/db-Mäusen nachgewiesen, die als Modelle für die genetisch determinierte Adipositas sowie Diabetes angesehen werden.

 

Therapeutischer Bezug: Die Resistin-Genexpression und -Proteinsekretion werden im Fettgewebe durch Glitazone reduziert. Das Hormon war auch bei der Suche nach dem Wirkungsmechanismus der Glitazone entdeckt worden.

 

Zytokine und Entzündungsfaktoren

 

Bei Adipositas produzieren akkumulierte Monozyten und Makrophagen im Fettgewebe proinflammatorische Proteine (Entzündungsmarker). Neuerdings wird daher diskutiert, ob eine subakute chronische Entzündung der Grund für eine Fettleibigkeit ist. Grundlage dieser Überlegungen ist die direkte Korrelation zwischen Körpergewicht und Entzündungsmarkern wie CRP (C-reaktives Protein) und Interleukin-6 (IL-6). IL-6 bewirkt wahrscheinlich die Erhöhung von C-Protein im Serum und fördert proatherosklerotische Prozesse (Thrombozytenaggregation, Synthese von Adhäsionsmolekülen im Gefäßendothel). Dazu passt, dass IL-6 ein Risikofaktor für Herzinfarkt ist.

 

Therapeutische Relevanz: Die erhöhte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wird durch ACE-Hemmstoffe, AT1-Rezeptorantagonisten, Glitazone, Statine, Metformin und Adiponectin reduziert. Diese Substanzen sollen die Neuerkrankungsrate an Typ-2-Diabetes verringern. Die klinische Praxis zeigt zumindest für ACE-Hemmer und AT1-Blocker, dass sie die chronische Entzündung vermindern und das Diabetes-Risiko herabsetzen.

 

Eine Fettabsaugung (Liposuktion) als Adipositasbehandlung könnte auch unter dem Gesichtspunkt einer »cytoreductive surgery« zu sehen sein. Die Liposuktion erscheint andererseits wenig wirkungsvoll, da das abgesaugte Fett kaum stoffwechselaktiv ist.

 

Gerinnungsfaktoren

 

Auch zwischen Adipositas und Gerinnungsstörungen gibt es vielfältige, pathologisch relevante Zusammenhänge. So ist die TF-(tissue factor)-Genexpression im Fettgewebe bei Fettleibigkeit und diabetischen Zuständen im Tierversuch erhöht. Hierdurch ist ein Zusammenhang zwischen Adipositas und kardiovaskulärem Risiko gegeben, genau so wie beim Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).

 

Die Sekretion von PAI-1 ist im Fettgewebe von ob/ob-Mäusen erhöht. Da das Molekül der stärkste Inhibitor der Fibrinolyse ist, entsteht ein schwerer hypofibrinolytischer Zustand (15). PAI-1 stellt einen eigenen thromboembolischen Risikofaktor dar und erhöht das kardiovaskuläre Risiko. Seine Produktion wird durch TGF-β, andere Zytokine und auch Angiotensin II gesteigert.

 

Therapeutische Relevanz: Die PAI-1-Produktion in den Fettzellen wird durch Glitazone und AT1-Rezeptorantagonisten herabgesetzt.

 

Angiotensin

 

Das Fettgewebe synthetisiert Angiotensinogen (AGT) in Abhängigkeit vom BMI. Somit könnten Angiotensin und seine Metaboliten (16) aus dem Fettgewebe der oder einer der entscheidenden Faktoren für die Entstehung der Adipositas-vermittelten Hypertension sein. Das System schaukelt sich hoch, da Angiotensin die lokale Insulinresistenz fördert. Gleichzeitig werden Zellteilung und Differenzierung gehemmt. Angiotensin II fördert ferner die Produktion von PAI-1, Leptin, IL-6 und IL-8, was entsprechend durch AT1-Rezeptorantagonisten aufgehoben wird.

 

Fettgewebe beeinflusst Diabetes

 

Adipozyten spielen durch ihre Beteiligung am Lipid- und Glucosestoffwechsel eine entscheidende Rolle bei der Glucosehomöostase. Ein insulinresistenter Diabetes mellitus kann eine entgleiste metabolische Funktion des Fettgewebes darstellen. Diese führt zur Hyperglykämie und gleichzeitig zur Hyperlipidämie, wie es für das metabolische Syndrom typisch ist. Eine Lipoatrophie (Verlust von Fettgewebe) führt ebenso zu schweren metabolischen Störungen, die mit Insulinresistenz und potenziell Diabetes verbunden sind (17). Ramipril, aber nicht Losartan verbessert die Insulinsensitivität und Glucoseaufnahme von Fettzellen. AT1A-Rezeptor-defiziente Mäuse reagieren weniger sensibel auf diätinduzierte Adipositas.

 

Neben Insulin und Angiotensin ist das PPARγ-System von herausragender Bedeutung. Die Aktivität der PPARγ-mRNA in Präadipozyten ist zu Beginn der Differenzierung kaum messbar, steigt aber in den ersten Tagen der Differenzierung stark an (18). Kurz nach dem ersten Auftreten der PPARγ-mRNA treten auch weitere mRNAs, zum Beispiel für Leptin, Angiotensin-Rezeptoren und Angiotensinogen auf. PPARγ ist damit auf genomischer Ebene an der Fettzelldifferenzierung der Präadipozyten zum reifen Adipozyten beteiligt (19).

 

Das PPARγ-System wirkt einer Insulinresistenz entgegen. Thiazolidindione (Glitazone, PPARγ-Agonisten) haben alleine keine antidiabetischen Effekte, sondern können nur die insulinabhängige Wirkung verstärken. Sie hemmen die Ausschüttung von Insulinresistenz fördernden Substanzen wie TNF-α, Leptin und freien Fettsäuren, wodurch die Stoffwechselsituation in den Zielzellen verbessert wird. Zudem modulieren sie Gene des lokalen Renin-Angiotensin-Systems und verbessern die Insulinsensitivität durch Translokation von GLUT-4-Transportern und durch erhöhte Sensitivität der Insulin-Postrezeptorkaskade. Weiterhin induzieren diese Arzneistoffe nicht nur die Entwicklung neuer Zellen aus Stammzellen, sondern führen zu einem gesamten Remodeling des Fettgewebes. Es entstehen vermehrt schmale insulinsensitive Adipozyten, während die Apoptose der älteren insulinresistenten Fettzellen eingeleitet wird.

 

Therapeutische Relevanz: Die Markteinführung der Glitazone als orale Antidiabetika mit blutdruck- und lipidsenkenden Begleitwirkungen eröffnete die Option auf die parallele Behandlung mehrerer Symptome gleichzeitig (20). Allerdings sind die antihypertonen und lipidsenkenden Eigenschaften dieser Substanzgruppe nicht ausreichend ausgeprägt, um auf eine Begleittherapie des Diabetes mellitus mit Antihypertensiva und Lipidsenkern verzichten zu können.

 

Bindeglied zur Hypertonie

 

Für die Entstehung einer Hypertonie kommen prinzipiell drei Mechanismen infrage: Aktivierung des Sympathikus, Nierenveränderung und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Alle drei werden von den Fettzellen beeinflusst.

 

Das von den Fettzellen sezernierte Hormon Leptin ist bei Adipösen erhöht und fördert die zentrale Sympathikusaktivierung, um den Appetit zu hemmen und die Thermogenese im braunen Fettgewebe zu stimulieren. Bei adipösen Patienten kann das die Nieren umgebende Fettgewebe in das Nierengewebe einwandern und über eine Kompression der Niere den intrarenalen Druck erhöhen.

 

Zusammen mit der erhöhten Renin-Aktivität durch Sympathikusaktivierung kann das Fettgewebe durch Angiotensinogen-Freisetzung eine Angiotensin-II vermittelte Hypertonie systemisch begünstigen. Zusätzlich beeinflussen lokal gebildete Angiotensin-Peptide die Fettzellentwicklung und die Speicherung von Lipiden. Eine Natriumretention scheint bei der Verbindung von Hypertonie und Adipositas ebenfalls von zentraler Bedeutung zu sein.

 

Liegt Adipositas in den Genen?

 

Eine Adipositas ist nicht allein eine »psychologische Schwäche«, sondern eine Krankheit. Sie ist ein wesentlicher Teil des metabolischen Syndroms, das zusätzlich aus Störungen der Glucosehomöostase mit Insulinresistenz und Hypertonie, Lipidstoffwechselstörungen und erhöhter Thromboseneigung besteht. Außerdem ist Adipositas mit einer Vielzahl funktioneller und morphologischer Veränderungen verbunden, zum Beispiel Natriumretention, renale Hyperfiltration, endotheliale Dysfunktion, Linksherzhypertrophie, Mikroalbuminurie und erhöhte Konzentration an Entzündungsmarkern (21). Damit gilt Adipositas als ein wichtiger Faktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.

 

2003 wurde das erste Gen für Fettleibigkeit entdeckt, GAD2, das sich auf Chromosom 10 befindet. Das Gen beschleunigt die Produktion des Neurotransmitters GABA im Gehirn, was im Hypothalamus das Appetitverhalten stimuliert. Dennoch ist Fettleibigkeit sicherlich das Resultat verschiedener, teilweise noch unentdeckter genetischer Faktoren und Umwelteinflüsse.

 

Kürzlich gelang es, durch Kreuzungsexperimente zwischen ob/ob-Mäusen (genetisch fettleibigen Mäusen) mit einem schlanken Mäusestamm getrennte Abschnitte auf Chromosomen zu identifizieren, die einerseits zur Fettsucht und andererseits zur Zerstörung der Insulin produzierenden Zellen führen. Hier besteht möglicherweise eine genetische Verbindung zwischen Adipositas und Diabetes.

 

Das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC2) katalysiert einen entscheidenden Schritt in der Fettsäuresynthese: die Umwandlung von Acetyl-CoA in Malonyl-CoA. Bei Verminderung der Aktivität dieses Enzyms ist der Transport von Fettsäuren zwischen Mitochondrien und Zytosol nicht mehr gewährleistet, Fett wird kontinuierlich verbrannt und nur in geringem Maß gespeichert.

 

Therapeutische Relevanz: Eine Hemmung der Carboxylase könnte eine Option bei Fettleber und Insulinresistenz sein. Eine Antisense-Oligonucleotid-Therapie wird im Tierversuch derzeit erprobt.

 

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Fettzelle nicht nur Bedeutung als Energiespeicher und Zielorgan für Abnehmtherapien hat. Vielmehr ist das Fettgewebe das größte endokrine Organ, das etwa 100 Faktoren freisetzt, deren Bedeutung erst teilweise erkannt ist und die derzeit intensiv erforscht werden.


Literatur

  1. Rehner, G., Daniel, H., Biochemie der Ernährung. Spektrum, Heidelberg 2002.
  2. Parati, G., Obesity, hypertension and the sympathetic nervous system. J. Hypertens. 20 (2002) 835-837.
  3. Schling, P., Loffler, G., Cross talk between adipose tissue cells: impact on pathophysiology. News Physiol. Sci.17 (2002) 99-104.
  4. Hamm, J. K., Park, B. H., Farmer, S. R., A role for C/EBPbeta in regulating peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity during adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes. J. Biol. Chem. 276 (2001) 18464-18471.
  5. Massiera, F., et al., Angiotensinogen-deficient mice exhibit impairment of diet-induced weight gain with alteration in adipose tissue development and increased locomotor activity. Endocrinology 142 (2001) 5220-5225.
  6. Ailhaud, G., Cross talk between adipocytes and their precursors: relationships with adipose tissue development and blood pressure. Ann. N. Y. Acad. Sci. 892 (1999) 127-133.
  7. Chaldakov, G. N., et al., Adipobiology of disease: adipokines and adipokine-targeted pharmacology 9 (2003) 1023-1031.
  8. Guerre-Millo, M., Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab. 30 (2004) 13-19.
  9. Muoio, D. M., Newgard, C. B., Obesity-related derangements in metabolic regulation. Annu. Rev. Biochem. 16 (2006) electron. published.
  10. Cianflone, K., et al., Adiponectin acylation stimulating protein and complement C3 are in obesity, altered in very young children. Clin. Endocrinol. (Oxf). 62 (2005) 567-572.
  11. Fantuzzi, G., Adipose tissue, adipokines, and inflammation. Allergy J. Immunol. Clin. 115 (5) (2005) 911-919; quiz 920.
  12. Farooqi, I. S., et al., Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest. 110 (2002) 1093-1103.
  13. Miner, J. L., The adipocyte as an endocrine cell. Anim. J. Sci. 82 (2004) 935-941.
  14. Staiger, H., et al., Adiponectin: Physiologie und Klinik eines endogenen Insulinsensitizers. Diabetes und Stoffwechsel 14 (2005) 289-298
  15. Samad, F., Pandey, M., Loskutoff, D. J., Tissue factor gene expression in the adipose tissues of obese mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (13) (1998) 7591-7596.
  16. Weiland, F., Angiotensin-Rezeptoren und Peptide als Bestandteil eines parakrinen Angiotensin-Systems im Fettgewebe. Dissertation Münster 2005.
  17. Mora, S., Pessin, J. E., An adipocentric view of signaling and intracellular trafficking. Diab. Metab. Res. Rev. 18 (2002) 345-356.
  18. Staiger, H., Haring, H. U., Loffler, G., Serum-free differentiation of 3T3-L1 preadipocytes is characterized by only transient expression of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2002) 125-128.
  19. Adams, M., et al., Activators of peroxisome proliferator-activated receptor gamma have depot-specific effects on human preadipocyte differentiation. J. Clin. Invest. 100 (1997) 3149-3153.
  20. Raji, A., et al., Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients. Diabetes Care 26 (2003) 172-178.
  21. Sharma, A. M., Is There a Rationale for Angiotensin Blockade in the Management of Obesity Hypertension? Hypertension 44 (2004) 12-19.
Ergänzende Literatur zu einzelnen Aussagen bei den Verfassern.

Die Autoren

Eugen J. Verspohl studierte Pharmazie in Münster bis 1971 und wurde 1973 am Pharmakologischen Institut der Universität Düsseldorf promoviert. Für seine Doktorarbeit erhielt er den Edens-Preis. 1982 erfolgte die Habilitation im Fach Pharmakologie und Toxikologie am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftler in Tübingen und 1984 die Ernennung zum Professor. Längere Auslandsaufenthalte führten ihn an die University of California in San Francisco. Seit 1991 leitet Professor Verspohl die Abteilung Pharmakologie am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Münster.

 

Felix Weiland studierte Pharmazie in Münster und absolvierte 1998 ein Praktikum im Department of Pharmaceutics der University of Florida bei Professor Derendorf. 2005 wurde er bei Professor Verspohl in Münster mit einer Arbeit über „Angiotensin-Rezeptoren und -Peptide als Bestandteil eines parakrinen Angiotensin-Systems im Fettgewebe” promoviert. Seit 2006 arbeitet Dr. Weiland bei Boehringer Ingelheim in der Forschung und Entwicklung.

 

 

 

Für die Verfasser:

Professor Dr. Eugen Verspohl

Abteilung Pharmakologie

Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie

Hittorfstraße 58-62

48149 Münster

verspohl(at)uni-muenster.de


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 29/2006

 

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