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Humane Papillomaviren

Erste Impfung gegen Zervixkarzinom

von Christina Hohmann, Heidelberg

 

Junge Frauen können sich nun erstmals mit einer Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs schützen. Der Impfstoff Gardasil® verhindert zuverlässig die Infektion mit humanen Papillomaviren, die für etwa 70 Prozent dieser Karzinome verantwortlich sind.

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Das Zervixkarzinom ist der zweithäufigste bösartige Tumor bei Frauen. Weltweit erkranken etwa 500.000 Frauen pro Jahr an diesem Karzinom, 273.000 sterben. In Europa ist die Zahl der Erkrankungen durch die regelmäßigen Früherkennungsuntersuchungen stark gesunken. In Deutschland entwickeln nach Angaben des Robert-Koch-Instituts in Berlin jährlich etwa 6500 Frauen Gebärmutterhalskrebs, 1600 Patientinnen sterben.

 

Der Tumor geht auf eine chronische Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) zurück. Diesen Zusammenhang erkannte Professor Dr. Harald zur Hausen, langjähriger Wissenschaftlicher Vorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg. Bereits 1942 bemerkte der italienische Arzt Domenico Antonio Rigoni-Stern, dass Prostituierte häufig an einem Zervixkarzinom erkranken, Nonnen dagegen fast nie. Es handele sich um eine sexuell übertragene Erkrankung, vermutete der Mediziner. Danach wurden alle bekannten sexuell übertragenen Erreger auf diese These hin untersucht, allerdings ohne Erfolg.

 

Auf die Spur der Papillomaviren stieß zur Hausen Anfang der 1970er-Jahre. Bei Literaturrecherchen entdeckte er, dass die durch humane Papillomaviren ausgelösten Genitalwarzen zum Teil bösartig entarten können. Somit lag die Vermutung nahe, dass Papillomaviren auch für Zervixkarzinome verantwortlich sein könnten. Daher suchte er mit seiner Arbeitsgruppe in Gewebeproben von Gebärmutterhalstumoren die DNA der Viren. 1982 und 1983 isolierten die Heidelberger Forscher die beiden häufigsten krebsauslösenden Virentypen HPV16 und 18. Diese sind zusammen für etwa 70 Prozent der Zervixkarzinome verantwortlich. Fast 90 Prozent der Infektionen mit humanen Papillomaviren klingen von selbst wieder ab. Nur bei persistierenden Infektionen steigt das Karzinomrisiko.

 

Bereits 1984 versuchte zur Hausen, deutsche Pharmaunternehmen für die Forschung an einem Impfstoff gegen HPV zu gewinnen. Er wurde aber abgewiesen. Erst deutlich später griffen amerikanische Firmen diesen Gedanken auf. »Vier bis fünf Jahre sind der Impfstoffentwicklung dadurch verloren gegangen«, sagte zur Hausen auf einer Pressekonferenz des DKFZ in Heidelberg.

 

Leere Virushüllen

 

Früh stellte sich heraus, dass der klassische Weg der Impfstoffherstellung über die Anzucht und Inaktivierung der Viren bei HPV nicht möglich ist. Denn Papillomaviren lassen sich im Labor nicht in ausreichenden Mengen produzieren. Der Impfstoff musste daher durch gentechnische Verfahren gewonnen werden, erklärte Professor Dr. Lutz Gissmann vom DKFZ. Dabei werden tierische Zellen gentechnisch so verändert, dass sie virale Proteine bilden. Auf diese Weise produzierte virale Hüllproteine sind für die Impfstoffherstellung besonders geeignet , da sie sich zu Virus-ähnlichen Partikeln (virus like particles, VLP) zusammenlagern. Diese VLP entsprechen den viralen Proteinkapseln und werden vom Immunsystem wie Viren behandelt, sind aber nicht infektiös, da sie kein genetisches Material enthalten. 1993 gelang es Gissmann in Zusammenarbeit mit Kollegen von den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH), solche Virus-ähnliche Partikel aus dem wichtigsten Kapsidprotein von HPV16 herzustellen. Das Gen für das als L1 bezeichnete Protein diente dem US-amerikanischem Unternehmen Merck als Basis für die nun zugelassene Vakzine.

 

Noch vor der Pubertät

 

Der tetravalente Impfstoff Gardasil ist gegen die vier HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 gerichtet. Somit schützt er vor Infektionen mit den krebsauslösenden Hochrisikotypen HPV16 und 18. Außerdem schützt er auch vor den Virustypen HPV6 und 11, die etwa 90 Prozent der Genitalwarzen (Condylomata acuminata) verursachen.

 

Die Wirksamkeit der Vakzine belegen mehrere Phase-III-Studien mit insgesamt 25.000 Frauen und Männern, berichtete Professor Dr. Peter Hillemanns, Direktor der Abteilung für Geburtshilfe und Allgemeine Gynäkologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Eine Phase-III-Studie mit etwa 5000 Frauen hatte Zervixdysplasien als Endpunkt. Diese Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs traten bei keiner der geimpften Frauen, aber bei 37 Probandinnen aus der Placebogruppe auf. Auch Veränderungen der äußeren Geschlechtsorgane (Vagina, Vulva) sowie Genitalwarzen verhinderten die Impfung in den Untersuchungen effektiv.

 

Die Impfung wird in drei Dosen von jeweils 0,5 ml intramuskulär im Abstand von null, zwei und sechs Monaten injiziert, sagte Hillemanns. Die Vakzine werde gut vertragen und habe eine niedrige Komplikationsrate, berichtete der Mediziner. Als unerwünschte Wirkungen traten lokale Reaktionen wie Hautrötung und Schmerzen an der Injektionsstelle sowie leichtes Fieber auf.

 

Auf Grund der Ergebnisse der Phase-III-Studien hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA den rekombinanten Impfstoff Anfang Juni zugelassen. In Europa komme er vermutlich Anfang 2007 auf den Markt, erklärte Hillemanns.

 

Zugelassen ist die Vakzine für junge Frauen zwischen 9 und 26 Jahren. Da der Expositionsgipfel der sexuell übertragenen Papillomaviren zwischen 15 und 17 Jahren liegt, sollten Mädchen möglichst vor Beginn der Pubertät geimpft werden. Der ideale Zeitpunkt liege zwischen 9 und 14 Jahren, sagte Dr. Erika Harzer vom Unternehmen Sanofi-Pasteur MSD, das für den Vertrieb der Vakzine in Europa zuständig ist. Aber auch ältere Mädchen und junge Frauen könnten sich noch impfen lassen, da die Vakzine selbst nach einer ersten Infektion Reinfektionen mit demselben oder mit anderen HPV-Typen verhindert. Bei Frauen, die bereits Krebsvorstufen entwickelt haben, helfe eine Vakzinierung nicht, da sie nicht therapeutisch wirke.

 

»Der Impfstoff ist bislang ausschließlich für Mädchen und Frauen gedacht, er könnte später aber auch für Männer zugelassen werden«, sagte Harzer. In klinischen Studien rief Gardasil auch bei jungen Männern gute Immunreaktionen hervor. Eine prophylaktische Vakzinierung schütze Männer nicht nur vor Penis- und Analkarzinom, sondern auch mögliche Geschlechtspartnerinnen vor einer HPV-Infektion.

 

Der Impfschutz halte nach bisheriger Datenlage mindestens fünf Jahre, vermutlich sogar länger an, erklärte die Medizinerin. In den USA kosten die für eine Immunisierung benötigten drei Dosen 360 Dollar. Für den europäischen Markt stünde der Preis noch nicht fest, würde aber vermutlich 100 Euro pro Dosis betragen, sagte Harzer.

 

Auch wenn der Impfstoff im kommenden Jahr auf den europäischen Markt kommt, ist es weiterhin unerlässlich, die Krebsfrüherkennungsuntersuchungen wahrzunehmen, betonte Hillemanns. Denn die Vakzine schützt nur vor etwa 70 Prozent der Zervixkarzinome. 30 Prozent der Tumoren werden durch HPV-Typen verursacht, die der Impfstoff nicht abdeckt. Die Impfung ist bislang der einzige sichere Schutz gegen HPV-Infektionen. Der Gebrauch von Kondomen senkt zwar das Risiko einer Übertragung, kann diese aber nicht vollständig verhindern.


Humane Papillomaviren

Bei humanen Papillomaviren handelt es sich um kleine, unbehüllte Viren mit doppelsträngigem DNA-Genom aus der Familie der Papillomaviridae. Bislang sind etwa 150 verschiedene Subtypen bekannt. 30 von ihnen rufen Infektionen im Genitalbereich hervor. Sie werden auf Grund ihres kanzerogenen Potenzials in Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Typen unterteilt. Hochrisiko-Typen, zu denen neben HPV16 und 18 auch 31, 33, 35 sowie andere zählen, rufen Neoplasien des Anogenitalbereichs hervor. Infektionen mit Niedrigrisiko-Typen (HPV6, 11 und weitere) können Warzen im Genitalbereich verursachen. Die Durchseuchung mit den sexuell übertragenen humanen Papillomaviren ist relativ hoch: Innerhalb eines Jahres nach dem ersten Geschlechtsverkehr infizierten sich bei einer Studie der Universität Washington 89 Prozent der Probandinnen mit einem HPV-Typ (New England Journal of Medicine, 254, Seite 25).


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Beitrag erschienen in Ausgabe 28/2006

 

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