20 Antikoagulanzien
Melagatran Injektionslösung und Ximelagatran Exanta®Tabletten (Astra Zeneca)
+++Marktrücknahme im Februar 2006 wegen des Risikos für Leberschäden+++
Ximelagatran, das im Körper zum aktiven Metaboliten Melagatran verstoffwechselt wird, ist der erste Vertreter der oral applizierbaren direkten Thrombininhibitoren (ODTI) (24 mg / Tablette), der zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten nach einer Hüftersatz- oder Kniegelenkersatz-Operation zugelassen ist. Gleichzeitung wird der aktive Metabolit Melagatran als Injektionslösung (3 mg/0,3 ml) Tabletten angeboten. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal elf Tage, danach sollte auf eine Therapie umgestellt werden, für die bereits Langzeitdaten vorliegen.
Die medikamentöse Thromboembolieprophylaxe ist heute Standard, wobei zur Thromboseprophylaxe und Antikoagulation bislang niedermolekulare Heparine subkutan und orale Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt werden.
Melagatran ist ein kompetitiver und reversibler niedermolekularer direkter Inhibitor der Serinprotease a-Thrombin. Er unterscheidet sich in seiner Wirkungsweise von den Vitamin-K-Antagonisten und Heparinen, die die Blutgerinnung irreversibel hemmen. Melagatran geht mit Thrombin am katalytischen Zentrum eine reversible Bindung ein, während Hirudin hier irreversibel bindet.
Melagatran wird nach subkutaner Gabe schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 0,5 Stunden erreicht und die Konzentration nimmt mit einer Halbwertszeit von zwei bis drei Stunden wieder ab. Das Verteilungsvolumen ist mit etwa 20 Liter relativ klein und die Plasmaproteinbindung gering (< 15 Prozent). Daher sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf Grund einer Verdrängung aus der Proteinbindung unwahrscheinlich.
Ximelagatran wird nach peroraler Gabe schnell resorbiert und durch Esterspaltung und Reduktion zu Melagatran biotransformiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa zwei Stunden erreicht. Die Halbwertszeit von Melagatran ist nach peroraler Gabe von Ximelagatran länger als nach subkutaner Gabe, da das Verteilungsvolumen von Melagatran dann ungefähr doppelt so groß ist (circa 30 bis 40 Liter). Dies deutet darauf hin, dass das lipophilere Ximelagatran in Gewebe verteilt wird, in die Melagatran nicht hineingelangt.
Melagatran wird hauptsächlich über den Urin unverändert ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsrate der glomerulären Filtrationsrate entspricht. Die Schwankungsbreite der Bioverfügbarkeit von Melagatran korreliert mit der Nierenfunktion.
In der randomisierten METHRO-III-Studie wurde Ximelagatran mit Enoxaparin bei 2874 Patienten mit Hüft- oder Kniegelenksersatz verglichen. Im Gegensatz zu METHRO II (mit präoperativer Melagatran-Gabe) erhielten diese frühestens vier Stunden nach der Operation für ein bis zwei Tage subkutan 3 mg Melagatran. Sobald der Patient in der Lage war, das Arzneimittel peroral einzunehmen, wurde zweimal täglich 24 mg Ximelagatran verabreicht. Die Therapie mit Enoxaparin erfolgte entsprechend den in Europa üblichen Gepflogenheiten (Beginn zwölf Stunden präoperativ, 40 mg subkutan). Die Ergebnisse belegten eine vergleichbare Wirksamkeit beider Substanzen hinsichtlich der Inzidenz von proximalen tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien. In Relation zum Zeitpunkt der ersten postoperativen Dosis von Ximelagatran zeigten sich jedoch Unterschiede, mit besseren Ergebnissen bei Start innerhalb der ersten acht Stunden nach dem Eingriff. Bezüglich schwerer Blutungskomplikationen war kein signifikanter Unterschied zwischen Ximelagatran (1,4 Prozent) und Enoxaparin (1,4 Prozent) nachzuweisen.
In METHRO II war bei präoperativer Gabe von Ximelagatran die Inzidenz venöser Thromboembolien deutlich niedriger als mit postoperativer subcutaner Melagatran-Gabe.
Vor diesem Hintergrund wurde die randomisierte EXPRESS-Studie mit fast 2900 Patienten initiiert, in der 2 mg Melagatran unmittelbar präoperativ gegeben wurde, gefolgt von einer postoperativen Dosis (3 mg). Für die orale Weiterbehandlung mit Ximelagatran wurde wiederum eine Dosis von 24 mg (2 x täglich) gewählt. Als Referenztherapie wurde Enoxaparin (Beginn zwölf Stunden präoperativ, 40 mg subkutan) herangezogen.
Für den primären Studienendpunkt (proximale TVT und Pulmonalembolie) konnte ein hochsignifikanter Vorteil zugunsten von Ximelagatran nachgewiesen werden (2,3 versus 6,3 Prozent, p = 0,0000018), entsprechend einer Risikoreduktion um 63 Prozent. Alle venösen Thromboembolien zusammen betrachtet, reduzierte sich unter Ximelagatran das Risiko ebenfalls hochsignifikant um 24 Prozent (20,3 versus 26,6 Prozent, p = 0,0003). Bezüglich schwerer Blutungskomplikationen und blutungsassoziierter Re-Operationen waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapiegruppen nachzuweisen.
|
