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Pharmakologie ausgewählter Terpene

TITEL

 
Naturstoffforschung

Pharmakologie ausgewählter Terpene

von Sebastian Jäger und Armin Scheffler, Niefern-Öschelbronn, und Herbert Schmellenkamp, Blaustein

 

Terpene sind eine weit verbreitete, sehr große Gruppe von Naturstoffen, meist aus Pflanzen. Ihre Wirkungen sind äußerst vielfältig. Einige Wirkstoffe haben bereits Eingang in die Therapie gefunden, zum Beispiel bei Krebs oder gegen Malaria.

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Terpene sind hauptsächlich pflanzlichen Ursprungs, aber auch in Tieren und Mikroorganismen zu finden (1). Etwa 8000 Terpene sind beschrieben (2). Über 40.000 Terpenoide insgesamt sind bekannt (3). Terpenoide können neben Kohlenstoff und Wasserstoff auch Heteroatome enthalten (4). Nachfolgend wird der Begriff »Terpene« auch für »Terpenoide« verwendet; soweit Zahlen zur Größe von Terpenklassen genannt werden, beziehen sich diese auf die nicht durch Heteroatome modifizierten Terpene.

 

Terpene (Isoprenoide) leiten sich in der Biosynthese vom Isopren (C5) ab (5). Man unterscheidet Hemi- (C5), Mono- (C10), Sesqui- (C15), Di- (C20), Sester- (C25), Tri- (C30), Tetra- (C40) und Polyterpene ((C10)n; n > 4). Ihre Funktionen sind vielschichtig: Sie sind Phytoalexine, Hormone, Katalysatoren der Photosynthese sowie an der Zellwandsynthese und an zentralen Schritten in der Biosynthese beteiligt. Wirkstoffe wie Aconitin, Digoxin, Inhaltsstoffe in Baldrian, Teufelskralle oder Arnika sowie die Carotinoide zählen zu den Terpenen (2). Sie sind vor allem in Pflanzen weit verbreitet (Tabelle 1) und haben, wie andere sekundäre Pflanzenstoffe auch, gesundheitsfördernde Bedeutung. So beeinflussen sie über verschiedene Mechanismen die Karzinogenese oder die kardiovaskuläre Pathogenese (6).


Tabelle 1: Terpenklassen und einige typische Vertreter

Cn Klasse Substanzen Vorkommen (Beispiele) 
C5 Hemiterpene Prenol Hopfen, Orange 
C10 Monoterpene (+)-Valtrat
(-)-Oleuropin
Cuminaldehyd
(-)-Menthol 
Baldrian
Oliven
Curry
Pfefferminzöl 
C15 Sesquiterpene Curcumene
Bisabolol
Capsidiol 
Ingwer
Kamille
Paprika 
C20 Diterpene (-)-Taxol
Rosmanol
Ginkgolide 
Pazifische Eibe
Rosmarin
Ginkgo 
C25 Sesterterpene (-)-Neomanoalid
Ceriferol I 
Meerschwamm
Insekten 
C30 Triterpene Oleanolsäure
Betulinsäure
Betulin
Limonoide 
Nelken, Oliven, Mistel
Birken, Platanen
Birken
Citrusfrüchte 
C40 Tetraterpene Carotinoide tiefgrünes Gemüse, orangefarbenes Obst 
(C10)n
n > 4 
Polyterpen (Polyprene) cis-Polyisopren
trans-Polyisopren 
Heveakautschuk
Guttapercha 

In diesem Artikel werden Terpene mit pharmakologischer In-vivo-Aktivität besprochen, auf semisynthetische Derivate wird teilweise eingegangen. Nicht behandelt werden Carotinoide (Tetraterpene) und die Polyterpene sowie Substanzen, die zwar dem Isopren-Stoffwechsel entstammen, bei denen aber nachträglich Kohlenstoffe abgespalten wurden, zum Beispiel Phytosterole. Weiterhin werden im Allgemeinen weder veresterte oder veretherte Terpene, zum Beispiel Saponine, noch Substanzen diskutiert, die Isopren-Reste im Molekül enthalten (zum Beispiel Tocopherole, Ubichinone).

 

Von Hemi- bis Polyterpenen

 

Die kleinste Terpenklasse, die Hemiterpene, besteht aus einer Isopren-Einheit (C5). Es sind nur etwa 25 Substanzen bekannt. Das Hemiterpen Isopentenylpyrophosphat (IPP) ist Biosynthese-Vorstufe der Terpene (1). Die Monoterpenklasse umfasst etwa 900 Substanzen, die als ätherisches Öl gewonnen werden können. Wichtige Monoterpene sind Geraniol, α-Pinen, Limonen, Cymole (in Terpentin-, Eucalyptus-, Thymianöl), Cymenole (Carvacrol, Thymol), 3-Carene und Campher (3).

 

Sesquiterpene zählen mit mehr als 3000 Substanzen zur größten Terpenklasse (1). Sie sind weit verbreitet in Pflanzen, Pilzen und Tieren und haben vielfältige Funktionen. Beispiele in Nahrungsprodukten sind Curcumene (Curcuma, Ingwer), Bisabolol und -Derivate (Kamille, Curcuma), Cynaropicrin (Artischocken), Rishitin (Kartoffel, Tomate) und Capsidiol (Paprika).

 

Diterpene finden sich vor allem in Pflanzen, aber auch in Meeresorganismen und Insekten. Die etwa 2700 Substanzen (1) dieser Terpenklasse haben eine große Breite an biologischen Aktivitäten (7). Das wohl wichtigste Diterpen ist Vitamin A, das für das normale Wachstum und die Sehfähigkeit essenziell ist, aber auch zum Beispiel antiinfektiöse Wirkungen und antiallergische Eigenschaften besitzt (8). Phorbol ist in Form seiner Ester co-karzinogen und entzündungsfördernd (3).

 

Die Sesterterpene kommen in der Natur mit nur etwa 150 Substanzen vor allem in niederen Pflanzen vor, sind aber auch in höheren Blütenpflanzen (Blättern der Kartoffel), Schwämmen und Wachsen von Insekten zu finden (1, 3).

 

Die etwa 1700 bekannten Triterpene sind meist aus Squalen durch Faltung und Ringschluss hervorgegangen. Dabei kommen in der Natur acyclische Triterpene selten vor; vor allem bilden sich tetra- und pentacyclische Verbindungen aus. Oleanolsäure ist in der Natur besonders weit verbreitet und Oleanan kann sogar aus Erdöl isoliert werden (1).

 

Potenzial in der Tumortherapie

 

Die antikanzerogene Aktivität von Monoterpenen basiert auf chemopräventiven Effekten in der Initiierungs- und der Promotionsphase der Kanzerogenese. R-(+)-Limonen hemmt durch Induktion von Phase-I-Enzymen und Stimulation von Phase-II-Enzymen nicht nur die Initiierung, sondern auch die Promotion und Progression der Krebsentstehung. Die Substanz inhibiert in geringen Dosen experimentell induzierte Tumoren in Lunge und Magen bei Maus und Ratte, senkt die Zahl tierexperimenteller Mammatumoren und bewirkt eine Regression primärer Tumoren (2). Limonen hemmt im Tiermodell Tumorwachstum und Metastasierung beim Magenkrebs durch antiangiogene und proapoptotische Wirkung (9).

 

Carvon wirkt bei der Maus antikanzerogen (Lunge, Magen). Carveol und Menthol hemmen bei der Ratte das experimentell induzierte Mammakarzinom (6). Farnesol und Perillaalkohol (hydroxyliertes Analogon von Limonen) zeigen chemotherapeutische Aktivität bei einigen Tumoren im Tierexperiment (10).

 

Perillaalkohol ist gegen eine Vielzahl von organspezifischen Tumormodellen bei Nagetieren aktiv. Die Substanz lässt Tumoren schrumpfen, zum Beispiel beim Pankreastumor des Hamsters (6). In einer Dosis von 500 µM hat Perillaalkohol einen zytostatischen Effekt (Akkumulation der Zellen in der G1-Phase). In einer Dosis von 75 mg/kg unterdrückte die Substanz bei der Nacktmaus das Wachstum des Tumors und der regionalen Lymphknoten-Metastasen (11). Der Substanz wird ein Potenzial als Radiosensitizer in der Chemo-Radiotherapie bei Kopf- und Halstumoren attestiert (12). Perillaalkohol zeigt zusätzlich zu seinen chemopräventiven und chemotherapeutischen auch antiangiogene Wirkungen. Er moduliert die Freisetzung von zwei wichtigen angiogenen Regulatoren (13). Die antiangiogene Therapie ist viel versprechend in der Krebstherapie. Perillaalkohol wird derzeit in klinischen Studien der Phasen I und II als Antitumor-Agens geprüft (14, 15).

 

Die Sesquiterpene Ambrosin aus Ambrosia-Arten und Hirsutumsäure aus dem Pilz Stereum hirsutum wirken antineoplastisch (1). Fumagillin, unter anderem aus Aspergillus fumigatus, wirkt antikanzerogen, hemmt das Wachstum von Lewis-Lungenkrebs und B16-Melanomen in der Maus (3) und hat antiangiogene Eigenschaften (16). Zwei Derivate des Fumagillins, CDK-732 und PPI-2458, die ebenfalls antiangiogen wirken, befinden sich in Phase-I- und Phase-II-Studien. PPI-2458 wird beim Non-Hodgkin-Lymphom und soliden Tumoren sowie bei chronischer Polyarthritis geprüft (17, 18). Die Angiogenese-Hemmung wird auch als eine potenzielle Therapie für die proliferative Synovitis, insbesondere der chronischen Polyarthritis, angesehen (19). PPI-2458 hemmt weiterhin potent das Melanomwachstum bei der Maus (20).

 

Farnesylthiosalicylsäure (FTS), ein neuer Ras-Inhibitor, reduziert konzentrationsabhängig das Tumorwachstum von humanem Xenotransplantat im Mausmodell (21). Farnesol und sein Ester Farnesylanthranilat zeigen in vivo Antitumorwirkung. Farnesyl-O-acetylhydrochinon unterdrückt die Proliferation bestimmter Melanomformen bei Maus und Ratte (IC50 2,5 µM). Die Ergebnisse bei verschiedenen humanen Krebszelllinien lassen auf ein Potenzial von Farnesyl-Derivaten als chemotherapeutische Agentien beim Melanom, Prostata-, Lungen- und Kolonkrebs sowie bei Leukämie schließen (22).

 

Irofulven ist ein semisynthetisches Derivat des Pilztoxins Illudin S und hat in präklinischen und klinischen Studien seine Wirksamkeit gegen verschiedene Tumorarten belegt (23). Es löst über multiple Mechanismen Apoptose in HeLa-Zellen aus (24) und hemmt die DNA-Replikation durch Alkylierung der DNA (25, 26). Die Substanz wird in Phase-II-Studien bei hormonrefraktärem Prostata- und bei Ovarialkrebs geprüft (27). In einer Phase-II-Studie bei Patientinnen mit vorbehandeltem rezidivierenden Ovarialkrebs war Irofulven partiell wirksam, zeigte jedoch Toxizität am Auge (28).

 

Zerumbon aus Zingiberarten (Ingwer) wirkt im experimentellen Darmkrebsmodell antikanzerogen, wahrscheinlich durch Induktion der Apoptose und über antiproliferative Effekte sowie durch Induktion von Phase-II-detoxifizierenden Enzymen (29, 30). Zerumbon hemmt die Aktivierung von NF-κB (nuclear factor-kappa B) und die NF-κB-regulierende Genexpression, die von Karzinogenen induziert wird (31). Die Substanz ist viel versprechend in der Prävention von Tumor initiierenden und promovierenden Prozessen (30).

 

Parthenolid, ein in vielen Medizinalpflanzen vorhandenes Sesquiterpenlacton und gut bekannt als antientzündliches Agens, wirkt in vivo antitumorigen und antiangiogen (UV-B-induziertes Hautkrebsmodell der Maus; (32)). Die Substanz beeinflusst die UV-B-induzierte Apoptose über Proteinkinase-C-abhängige Stoffwechselwege (33). Parthenolid ist ein NF-κB-Hemmer und könnte in der Prävention der UV-B-induzierten Hautalterung nützlich sein (34). In einer klinischen Phase-I-Studie bei Tumorpatienten wurden 4 mg/Tag eingesetzt (35).

 

Auch einige Diterpene haben Antitumorwirkung. Retinoide (natürlich vorkommende Substanzen mit Vitamin-A-Aktivität und synthetische Derivate des Retinols) beeinflussen Wachstum und Differenzierung normaler, prämaligner und maligner Zellen, besonders von Epithelzellen. In Tiermodellen unterdrücken sie die Entwicklung organspezifischer Tumoren. In klinischen Studien konnten verschiedene Retinoide präkanzeröse Läsionen unterdrücken und das Wachstum primärer Tumoren bremsen (6).

 

Taxane kommen in der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) vor. Paclitaxel ist eine der potentesten Substanzen, die in den letzten Jahren in die Chemotherapie von Tumoren eingeführt wurden. Es wirkt bei Leukämie (1) und zahlreichen soliden Tumoren, vor allem Ovarial-, Mamma- und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (6, 36) sowie gegen das Kaposi-Sarkom (37). Die Substanz ist auch bei malignen Erkrankungen wirksam, die auf eine konventionelle Chemotherapie nicht mehr ansprechen. Sie hemmt die Mitose (3). Docetaxel ist ein semisynthetisches Derivat von Paclitaxel mit ähnlichem Wirkspektrum (36).

 

Die Diterpenalkohole Cafestol und Kahweol aus dem Kaffeebohnenöl haben im Tierexperiment günstige antikanzerogene Effekte, vor allem im Kolon werden neoplastische Veränderungen reduziert (2). In epidemiologischen Studien wurde eine inverse Beziehung zwischen Kaffeekonsum und bestimmten Krebsarten wie Kolonkarzinomen beobachtet. Cafestol und Kahweol reduzieren die Gentoxizität verschiedener Karzinogene, zum Beispiel DMBA, Aflatoxin B und Benzo(a)pyren (38).

 

Antineoplastisch wirksam sind Ingol und 3-Ingenyl-Angelat, ein Diterpenester. Letzterer wirkt präklinisch gegen Hautkrebs und wird zurzeit in klinischen Studien bei aktinischer Keratose, Nicht-Melanom-Hautkrebs und Leukämie eingesetzt (39, 40).

 

3-Ingenyl-Angelat ist ein selektiver Aktivator der Proteinkinase C (41). Triptolid aus der chinesischen Heilpflanze Tripterygium wilfordii ist antileukämisch wirksam bei Maus und Hund (3). Ein semisynthetisches Derivat, P6490-88Na, bewirkte bei humanen Kolon- und Prostatatumoren, die in Mäuse verpflanzt waren, eine Regression oder Eradikation. Weitere präklinische Studien zeigten, dass die Substanz ein breites Wirkspektrum gegen humane Tumorzellen besitzt und potent die Apoptose induziert (42, 43). Die Substanz befindet sich in der Phase-I (26).

 

Durch die intraperitoneale Gabe des Triterpens Betulinsäure konnte das Wachstum eines Melanoms bei Mäusen gehemmt werden (44). Die gleiche Applikationsart verlängerte bei Mäusen mit Ovarialkrebs signifikant die Überlebenszeit, ohne dass toxische Wirkungen oder ein Gewichtsverlust auftraten (45). Betulinsäure akkumuliert vor allem in Melanomen, die den Mäusen eingepflanzt worden waren (46). Dabei wird ein Serumspiegel von 4,2 µg/ml Betulinsäure eine Stunde nach der intraperitonealen Applikation erreicht (47). In vitro konnte die antitumorale Aktivität von Betulinsäure durch die p53- und CD95-unabhängige Induktion von Apoptose, Zelldifferenzierung sowie Hemmung von Angiogenese und Topoisomerase I gezeigt werden (48). Außerdem wurde die tumorbedingte Phosphorylierung von NF-κB unterdrückt (49).

 

Betulinsäure kommt vor allem in Platanen (Platanus acerifolia), aber auch im Kork von Birken (Betula alba) und in Misteln (Viscum album L.) vor (50, 51). Eine Creme mit Birkenkorkextrakt wurde in einer Pilotstudie erfolgreich bei Menschen mit aktinischer Keratose eingesetzt (52). Der Extrakt besteht zu 87 Prozent aus Triterpenen, 80 Prozent davon Betulin (52).

 

Eine ähnliche Molekülstruktur und Verbreitung in Pflanzen haben Ursolsäure und Oleanolsäure. Typische Oleanolsäure-Quellen sind Olivenblätter und die Mistel, während Ursolsäure unter anderem im Schalenwachs von Äpfeln und Birnen vorkommt (1). Auch diese Triterpensäuren hemmen im Tiermodell Entstehen und Wachstum von Tumoren und wirken auf die Zelldifferenzierung. Sie inhibieren die Angiogenese, induzieren Apoptose und sind dabei relativ untoxisch (53, 54). Allerdings muss die Löslichkeit verbessert werden, um das Potenzial nutzbar zu machen (55). Die beiden Naturstoffe erhöhen signifikant die Sekretion von Interferon-γ, was als immunologische Tumorabwehr einzustufen ist (56). Die Behandlung eines Aflatoxin-induzierten Tumors in der Leber einer Ratte mit einem Oleanolsäure-Derivat war der Therapie mit Oltipraz deutlich überlegen (57).

 

In Studien an Mäusen und Ratten wurden die antikanzerogenen Effekte von Glycyrrhizinsäure und ihrem Aglycon Glycyrrhetinsäure aus Süßholzwurzel nach oraler oder topischer Gabe gezeigt (58). In klinischen Sicherheitsstudien an Menschen traten nach der Gabe von Glycyrrhizinsäure Bluthochdruck und Kaliummangel auf (58).

 

Ratten mit einem Gliom überlebten dosisabhängig länger, wenn sie oral einen Boswellinsäure-haltigen Extrakt aus Gummiharz erhielten. Bei Patienten mit einem Glioblastom konnte ein peritumorales Ödem durch solche Extrakte dosisabhängig reduziert werden. Weiterhin kann Boswellinsäure Apoptose induzieren und die Topoisomerase I hemmen (59). In Kombination mit fettreicher Nahrung wird die Substanz gut resorbiert (60).

 

Squalen kann chemisch induzierte Tumoren in Tieren hemmen, wenn der Wirkstoff vor oder während der Tumorinduktion verabreicht wird (61). Die Substanz kommt zum Beispiel in Fischlebertran und pflanzlichen Ölen vor (1).

 

Potente Entzündungshemmer

 

Die antientzündliche Wirkung einiger Monoterpene ist seit längerem bekannt und wird therapeutisch genutzt. 1,8-Cineol (Eucalyptol), wichtigstes Monoterpen im Eukalyptusöl und in vielen Pflanzen, hemmt den Arachidonsäure-Metabolismus und die Synthese von Zytokinen in humanen Monozyten. Im Tierexperiment zeigte es antientzündliche Wirkung (62). In einer Studie bei Patienten mit schwerem Asthma unter Corticoidtherapie hatte 1,8-Cineol einen Corticoid-sparenden Effekt und wirkte antientzündlich (63). Sein Potenzial als Mukolytikum bei Erkrankungen der oberen und unteren Luftwege ist gut belegt. Bei Patienten mit akuter, nicht eitriger Rhinosinusitis ist Cineol wirksam und sicher (64).

 

Campher wirkt unter anderem antirheumatisch (1). Die Wirksamkeit von Myrtol bei chronischer Bronchitis wurde in klinischen Studien belegt (Reduktion der Intensität und Häufigkeit der Exazerbationen) (65). Lamiide aus der Subklasse der Iridoide haben in niedriger Konzentration einen ausgeprägten Hemmeffekt auf die Phospholipid-Peroxidation des Rattenhirns und besitzen antientzündliche Aktivität beim Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem (66). Iridoide sind beispielsweise in Keuschlamm-Früchten, die bei Menstruationsbeschwerden eingesetzt werden, und in der bei Rheuma verwendeten Teufelskralle enthalten. Linalool und sein Ester Linalylacetat sind wichtige Bestandteile in vielen ätherischen Ölen. Beide Substanzen wirken ausgeprägt antiödematös beim Carrageenin-Ödem der Ratte (67).

 

Antientzündliche Effekte sind ein Gruppenmerkmal von Sesquiterpenen in Kamille, Arnika, Artischocken und Curcuma (2). Bisabolol, im Kamillenöl enthalten, wirkt antientzündlich, ebenso Helenalin aus Arnikablütenständen (1). Einige Bisabolane zeigen im Dermatitismodell der Maus antientzündliche Aktivität (68). Im akuten Kolitismodell der Maus verringerte die Verfütterung von Zerumbon signifikant die Spiegel von IL-1β, TNF-α und PGE2 und unterdrückte die Kolitis (69). Polygodial besitzt neben antiallergenen auch antientzündliche Eigenschaften (Ohr- und Pfotenödem der Maus) (70).

 

PPI-2458, ein Fumagillin-Derivat, hemmt irreversibel die Methionin-Aminopeptidase-2 und bewirkt im Tiermodell (Nager) der chronischen Polyarthritis eine Abschwellung der Gelenke in der frühen Krankheitsphase (17, 18). Azulene haben medizinisch eine gewisse Bedeutung als entzündungshemmende Substanzen (8).

 

Pflanzenextrakte werden schon seit Jahrhunderten zur Linderung entzündlicher Erkrankungen angewandt. Einige Substanzen aus solchen Extrakten wurden in ihrer Wirkung gegen NF-κB, der bei entzündlichen und immunologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielt, untersucht. Der Transkriptionsfaktor aktiviert viele proinflammatorische Zytokine. Einige Terpene, darunter die zu den Diterpenen zählenden Kaurane und die Sesquiterpenlactone, sind NF-κB-Inhibitoren (71). Das Diterpen Kamebakaurin wirkt in vivo im adjuvanten Arthritismodell antiödematös und antientzündlich. Die Substanz hemmt die Expression von NF-κB-Genen (iNOS, COX-2) und die Synthese von PGE2 und TNF-α (72). Das Sesquiterpen Zerumbon zeigte in experimentellen Studien antientzündliche Wirkung (73). Unter den Diterpenen ist Triptolid im Tierexperiment wirksam bei chronischer Polyarthritis. Die Substanz hemmt die Transkription des iNOS-Gens und die NO-Synthese in vitro und in vivo. Dieser Mechanismus trägt ebenso zur antientzündlichen Wirkung bei (74, 75) wie die Down-Regulation der Expression und Aktivität von NF-κB in der Synovialmembran (43).

 

Das Sesterterpen Hyrtial aus dem Meerschwamm Hyrtios erectus wirkt antientzündlich, wie auch Ircinin I aus dem Schwamm Ircinia oros. Letzteres ist im Ohrödemmodell der Maus antiödematös wirksam (76). Manoalid aus dem Meerschwamm Luffariella variabilis hemmt die Phospholipase A2 (3) und wird klinisch bei Psoriasis geprüft (77, 78).

 

An Versuchstieren kann die durch Chemikalien provozierte Entzündung durch diverse Triterpene, zum Beispiel Lupane, Oleanane und Dammarane, effektiv gehemmt werden (79-82). In der Volksmedizin wird Birkenborkenöl unter anderem bei Hautkrankheiten eingesetzt. Birkenkork enthält große Mengen Betulin (über 20 Prozent) und andere pentazyklische Triterpene, deren antientzündliche Wirksamkeit in präklinischen Untersuchungen belegt wurde (83).

 

Aus der Palme Borassus flavellifer stammt ein Dammarantriterpen, das allergische Kontaktdermatosen an Mäusen schon in einer Konzentration von 0,4 µM hemmt (84). Die effektive Behandlung der atopischen Dermatitis mit Süßholzwurzelextrakten (Glycyrrhiza glabra L.) wurde in einer doppelblinden klinischen Studie gezeigt. Die Extrakte enthalten das Triterpen Glycyrrhetinsäure und sein Glycosid Glycyrrhizinsäure. Die antientzündliche Wirkung beider Substanzen konnte in Zellversuchen belegt werden (85).

 

Zubereitungen aus Salai guggal, dem Harz des indischen Weihrauchs, werden bei Entzündungen angewendet. Boswellinsäuren, zum Beispiel 11-Keto-β-Boswellinsäure, wirken antientzündlich. In klinischen Studien wurde eine Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer Polyarthritis, Colitis ulcerosa, chronischer Kolitis, Morbus Crohn, Asthma bronchiale und peritumoralem Hirnödem beobachtet (86).

 

Wirksam gegen Schmerzen

 

Viele Terpene können das Schmerzempfinden beeinflussen, zum Beispiel wirkt das Monoterpen 1,8-Cineol im Tierversuch antinozizeptiv (62). Linalool zeigt in verschiedenen Tiermodellen einen antinozizeptiven Effekt bei Hyperalgesie, die durch Carrageenin, L-Glutamat oder PGE2 verursacht wurde (87, 88). Menthol, auf der Haut angewandt, wirkt analgetisch, lokalanästhetisch und antipruritisch (1, 89). Campher ist seit langem in vielen Topika als hauptsächlich wirksames analgetisches Prinzip enthalten. Die Substanz beeinflusst einige TRP (transient receptor potential)-Kanäle, zum Beispiel den hitzesensitiven Vanilloid-Rezeptor (90).

 

Die Sesquiterpene Viscosumsäure, Viscoazucin und Viscoazulon aus Polygonum viscosum lindern im Tierversuch Schmerzen (91). Parthenolid, aktiver Bestandteil im Fieberkraut (Feverfew), ist für den Antimigräneeffekt verantwortlich (3, 92). Das Sesterterpen Manoalid wirkt nicht nur antientzündlich, sondern auch analgetisch (3, 93).

 

Die Nozizeption bei Mäusen konnte durch die intraperitoneale Gabe der Triterpene Ursolsäure und 23-Hydroxyursolsäure gehemmt werden (81). Oleanolsäure vermindert die Senföl-induzierten Schmerzen am Mäusekolon (94).

 

Abwehr von Insekten und Parasiten

 

Ätherische Öle sind zur Abwehr von Insekten weit verbreitet (95). Teebaumöl wird unter anderem zur Behandlung der Pedikulose (Läusebefall) eingesetzt; seine insektizide Aktivität wird zumindest teilweise auf seine Anti-Acetylcholinesterase-Aktivität zurückgeführt (96). Thymol, in Thymianöl enthalten, ist stark toxisch für Varroa destructor, eine auf Bienen parasitierende Milbe (97). Ascaridol in Chenopodiumöl ist ein Antihelmintikum und vor allem gegen Spulwürmer (Ascaris) wirksam (8).

 

Die Sesquiterpene Santonine aus Artemisia-Arten haben antihelmintische Wirkung (1), sind aber nur noch von historischem oder veterinärmedizinischem Interesse (8). Fumagillin aus Aspergillus fumigatus und Penicillium nigrans wirkt stark amöbizid (3). Artemether, ein Derivat des Artemisinins, wurde bei Schistosomiasis in klinischen Studien erfolgreich eingesetzt (98). Parthenolid ist ein potenzielles Therapeutikum gegen Leishmanien (99).

 

Terpene gegen Malaria

 

Die Sesquiterpene Lactucin und Lactucopicrin haben Antimalaria-Aktivität (100). Artemisinin (auch als Qinghaosu bekannt) und seine Derivate Dihydroartemisinin und Artemisiten in Form ihrer Ester und Ether (Artemether) werden als Malariamittel angewandt (1).

 

Artemisinin, ein Sesquiterpenlacton, ist ein Inhaltsstoff in Artemisia annua. Bereits vor 2000 Jahren wurden Teile der Pflanze in der chinesischen Volksmedizin zur Fiebersenkung verwendet, im 4. Jahrhundert nach Christus wird die Wirksamkeit bei Malaria erwähnt. Die Substanz wirkt gegen multiresistente Stämme von Plasmodium falciparum. Sie schädigt die Membran des Parasiten und greift in seinen Nukleinsäure-Metabolismus ein. Die Substanz und ihre Derivate wirken gametozid, greifen in das sexuell differenzierte Stadium des parasitären Entwicklungszyklus ein und verhindern so die Transmission.

 

Stabiler als Artemisinin sind das durch Reduktion des Lactons erhaltene Dihydroartemisinin und davon abgeleitete Derivate. Die Wirkstoffe werden von der WHO zur Therapie von Chloroquin- und Mefloquin-resistenter Malaria empfohlen. Artemether (in Kombination mit Lumefantrin in Riamet®) ist in Deutschland zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria durch Plasmodium falciparum zugelassen (3, 101). Artemether und Lumefantrin wirken synergistisch auf die Nahrungsvakuole auch resistenter Plasmodien (102). Eine wichtige Strategie, um die Resistenzzunahme zu verzögern, ist die Anwendung von Kombinationstherapien, zum Beispiel mit Artemisinin (103), die weltweit Akzeptanz gewinnen (104). Bisher wurden keine Resistenzen beobachtet (105). Die Kombitherapie mit Artemisinin-Derivaten reduziert das Versagen der Behandlung und die Übertragungsrate (106).

 

Bekamen Mäuse das Triterpen Iridal aus Arnica germanica L. intraperitoneal verabreicht (13 bis 80 mg/kg/d), wurde Plasmodium vincei petteri zu 50 Prozent gehemmt (107).

 

ZNS- und sedierende Wirkungen

 

Die Monoterpene Citral, Myrcen und Limonen zeigen sedative und muskelrelaxierende Effekte. In hohen Dosen verlängerten sie die Phenobarbital-induzierte Schlafzeit der Maus (108), ebenso wie 1,8-Cineol (62).

 

Die Wurzeln der Valerianaceen und verwandter Genera wie Nardostachys werden in der traditionellen Medizin in vielen Kulturen als milde Sedativa und Tranquillizer zur Schlafinduktion eingesetzt. Valepotriate wie Valtrat und Isovaltrat im Kraut verschiedener Valerianaceen wirken bei Erregung sedierend, bei Ermüdung aktivierend (3, 109). Das ätherische Öl von V. officinalis enthält neben dem Monoterpen Bornylacetat vor allem Valerensäure und andere Sesquiterpene (109) wie Valeranone (1). Einige dieser Substanzen haben eine direkte Wirkung auf den Mandelkern des Gehirns; Valerensäure hemmt den enzymatischen Abbau von GABA und wirkt dadurch sedierend (109).

 

Neuroprotektive Eigenschaften

 

Der Monoterpen-Aldehyd Safranal, Geruchsstoff des Safrans (3), wirkt protektiv auf verschiedene Marker der oxidativen Schädigung des Hippocampus ischämischer Ratten (110). Bei der Maus ist die antikonvulsive Wirkung gezeigt worden (111).

 

Das Diterpen Ginkgolid B ist ein PAF-Antagonist (PAF: Plättchen aktivierender Faktor) (1). Die Ginkgolide A und B wirken zerebroprotektiv (3). Diese Diterpene aus Ginkgo biloba regen den Hirnstoffwechsel an und aktivieren kognitive Funktionen (Konzentration, Gedächtnis) (1). Die Sesterterpene 12-O-Desacetylfuroscalarol und 12-O-Desacetylscalarin werden als Leitsubstanzen für die Entwicklung von Pharmaka zur Behandlung von ZNS-Störungen, zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, betrachtet (8).

 

Abwehr von Mikroorganismen

 

Eine Anzahl von Terpenen besitzt antimikrobielle Aktivität (7). Terpene sind aktiv gegen Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen. Etwa 60 Prozent der in ätherischen Ölen enthaltenen Terpene hemmen das Pilz-, 30 Prozent das Bakterienwachstum. Wahrscheinlich stören die lipophilen Substanzen die Membranstruktur. Terpene in ätherischen Ölen können das Wachstum von Listeria monocytogenes hemmen. Mit Basilikumöl in geringer Konzentration können zum Beispiel Salatblätter desinfiziert werden. Aframodial aus einer Gewürzpflanze Kameruns besitzt ein breites antimykotisches Spektrum (4).

 

In Tabelle 2 finden sich einige wenige Beispiele antibakterieller und antifungaler Wirkungen von Terpenen.


Tabelle 2: Terpene mit antimikrobieller Wirkung (Auswahl)

Klasse Substanz Wirkung gegen 
Monoterpene 1,8-Cineol
Menthol
α-Pinen 
Bakterien (3)
Bakterien (4)
Bakterien (112) 
Sesquiterpene Armillarin
Merulidial
Hirsutumsäure
Puupehenon 
Pilze (1)
Pilze, Bakterien (1, 113)
Bakterien (1)
Mycobacterium tuberculosis (78) 
Diterpene Aframodial
Trichorabdal A
Bolegrevilol
Agelasine B, C, E
Trihydroxy-16-kauren-15-on
Ergoriaen 
Pilze (4)
Helicobacter pylori (4)
Bakterien (3)
Bakterien (1)
Bakterien (72)
Mycobacterium tuberculosis (78) 
Sesterterpene Ircinin I
Neomanoalid 
Bakterien (1)
Bakterien (1) 
Triterpene Betulin
Betulinsäure 
Bakterien (83, 114, 115)
gramnegative Bakterien (48) 

Antiviral aktive Terpene

 

Terpene aus Pflanzen mit Anti-HI-Virus-Aktivität stammen aus den Stoffklassen der Diterpenlactone, der phenolischen Diterpene, Kauran- und Phorbol-Diterpene, Triterpen-Glykoside und aus verschiedenen Triterpen-Subklassen (116). Klinisch interessant könnte etwa Prostratin, ein Diterpen (Phorbolester) aus Pimela prostrata, sein, da es möglicherweise das HI-Virus-1-Reservoir vermindert (117). Prostratin zählt zu einer Subklasse von Proteinkinase-C-Aktivatoren, da es anders als andere Phorbolester keine tumorinduzierende Wirkung hat (118). Einige Ophioboline (Sesterterpene) hemmen ebenfalls HI-Viren (119).

 

Das Sesterterpen Variabilin aus Meeresschwämmen der Ordnung Dictyoceratida hat eine gute Wirkung gegen Herpes simplex, ist jedoch stark zytotoxisch, was einer Anwendung beim Menschen entgegensteht (3).

 

1994 wurde erstmals die antivirale Wirksamkeit der Betulinsäure gegen HIV gezeigt. Inzwischen wurden weit wirksamere halbsynthetische Derivate des Triterpens entwickelt, die das Virus am Eindringen in die Wirtszelle hindern oder seine Reifung zum infektiösen Stadium blockieren (120). Präklinische Studien mit oraler Gabe des Wirkstoffs belegen die antivirale Wirksamkeit (26, 121). In einer Phase-I-Studie wurden die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik untersucht (122). Bei HIV-positiven Freiwilligen wurde gezeigt, dass das Betulinsäurederivat die Viruslast innerhalb von zehn Tagen reduziert (123). In vitro konnte die Anti-HI-Virus-Aktivität von Oleanolsäure an infizierten menschlichen Zellen belegt werden (124).

 

Schutz der Leber

 

NF-κB spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Leberschädigung bei Ratten mit schwerer akuter Pankreatitis. Das Diterpen Triptolid reduziert durch Aktivitätshemmung von NF-κB diese Leberschädigung (125). Die Schutzwirkung vor Lebergiften wie Ethanol und Cadmium nimmt durch Triterpene in Abhängigkeit ihrer Struktur von Betulin über Betulinsäure zur Oleanolsäure hin ab (126). Die Cadmium-induzierte Apoptose der Leberzellen konnte durch Betulin experimentell gehemmt werden, was die Schutzfunktion erklärt (127). Die Leber von chronisch durch Ethanol geschädigten Ratten konnten durch Ursolsäure ähnlich gut geschützt werden wie durch Silymarin, was auf die antioxidative Aktivität des Triterpens zurückgeführt wird (128).

 

Das Triterpenglycosid Glycyrrhizinsäure kann, oral verabreicht, die Leber von Ratten vor der Schädigung durch Bleiacetat schützen (129). In China wird Oleanolsäure zur Behandlung von Hepatitis eingesetzt. Die schlechte Bioverfügbarkeit der schwer löslichen Substanz konnte durch eine Nanosuspension deutlich verbessert werden (130).

 

Monoterpene am Knochen

 

Einige ätherische Öle aus Salbei, Rosmarin, Thymian und Eukalyptus und die darin enthaltenen Monoterpene aktivieren in vitro und in Tiermodellen den Knochenstoffwechsel. In In-vivo-Osteoporose-Modellen schützen Borneol, Thymol und Campher direkt vor Knochenverlust oder hemmen nach Metabolisierung (wie α-Pinen und cis-Verbenol) in vitro die Osteoklasten-Aktivität. Monoterpene wie Eucalyptol, Campher, Borneol, Bornylacetat, Thymol, α-und β-Pinen sowie Menthol sind effektive Inhibitoren der Knochenresorption bei der Ratte (131).

 

Herz-Kreislauf-Wirkungen

 

Das Monoterpen Terpinen-4-ol zeigt dosisabhängig einen hypotensiven Effekt bei der Desoxycorticosteronacetat (DOCA)-Salz-hypertensiven Ratte (132). Der gefäßerweiternde (-)-Campher regt über Kreislaufreflexe das Atemzentrum an (8).

 

Das Diterpen Forskolin aus der indischen Heilpflanze Coleus forskolii wirkt kardiostimulierend, positiv inotrop, gefäßerweiternd und blutdrucksenkend (3, 133). Die Substanz stimuliert die Adenylcyclase und wurde experimentell bei kongestiver Kardiomyopathie, Glaukom und Asthma eingesetzt (3). Colforsin, ein wasserlösliches Forskolin-Derivat, wirkt positiv inotrop, vasodilatatorisch und intravenös appliziert bronchodilatatorisch bei Gesunden (134). Der Substanz wird Potenzial in der Therapie von cerebralen Vasospasmen zugesprochen (135).

 

Die Ginkgolide A und B haben tierexperimentell einen kardioprotektiven Effekt (myokardiale Ischämie-Reperfusion-Schädigung). Der Mechanismus ist unabhängig von einer direkten Radikalfängerfunktion (136).

 

Die Wirkung der Triterpenfraktion, vor allem bestehend aus Asiatinsäure und Madecassinsäure, von Centella asiatica L. wurde in einer prospektiven, placebokontrollierten und randomisierten Studie bei Patienten mit venösem Bluthochdruck untersucht. Die Symptome gingen dosisabhängig zurück (137, 138). Ursolsäure schützt das Ethanol-geschädigte Herz von Ratten durch eine Reduktion der Lipidperoxidation und durch die Steigerung der antioxidativen Kapazität (139).

 

Einfluss auf die Blutglucose

 

Der auf 1 Prozent Corosolsäure (2α-Hydroxyursolsäure) eingestellte methanolische Extrakt der Blätter von Lagerstroemia speciosa wurde für 15 Tage oral an Patienten mit Typ-2-Diabetes verabreicht. Bei Tagesgaben von 48 mg sank der Blutglucosespiegel um 30 Prozent (140). Die Ergebnisse konnten mit reiner Corosolsäure an Mäusen und Menschen bestätigt werden (141, 142).

 

Oleanolsäure und deren Derivate können die α-Glucosidase und Glycogenphosphorylase hemmen (143, 144). Im Tiermodell wurde gezeigt, dass Dehydrotrametenolsäure aus Poria cocos Wolf die Insulinwirkung verstärkt (145).

 

Gastroprotektive Effekte

 

Die Monoterpene Linalool und sein Ester Linalylacetat zeigen beim akuten Ethanol-induzierten Magenulkus in Nagetieren eine Gastroprotektion (88). Terpinen-4-ol besitzt im Tierexperiment eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die induzierte Ulcusbildung, da es die Magensäuresekretion und die Pepsinaktivität hemmt (146). Elemol im ätherischen Öl der Zeder hat im experimentellen Modell antiulceröse Aktivität (146). Polygodial hemmt experimentell gesetzte Magenläsionen (147).

 

Aphrodisierende Wirkung

 

In arabischen Ländern wird Ambrein, der Hauptinhaltsstoff der grauen Ambra, als Mittel zur Steigerung der Libido genutzt. In Tierstudien konnte gezeigt werden, dass der tricyclische Triterpenalkohol die Konzentration von Hormonen und den Testosteronspiegel erhöht (148).


Literatur

Die Literaturliste ist bei Dr. Armin Scheffler erhältlich.

Die Autoren

Sebastian Jäger studierte Lebensmittelchemie an der Universität Hamburg und arbeitete von 1999 bis Mitte des letzten Jahres bei Abnoba Heilmittel GmbH in der Qualitätskontrolle und Forschung. Die Forschungsarbeiten nutzte er, um sich an der Universität Witten/Herdecke im April 2005 über die Triterpenoide der Mistel zu promovieren. Diese Arbeiten führt er seit Juli 2005 am Carl Gustav Carus-Institut fort. Schwerpunkt ist die Extraktion und Stabilisierung von Triterpenoiden in wässrigen Mistelextrakten.

 

Armin Scheffler ist promovierter Chemiker und seit 1976 wissenschaftlicher Mitarbeiter am Carl Gustav Carus-Institut in Öschelbronn. Als Mitglied der Institutsleitung ist er verantwortlich für die chemisch-pharmazeutische Abteilung des Instituts und Geschäftsführer der Birken GmbH. Seine Arbeitsschwerpunkte umfassen die Entwicklung von kolloidalen Mistelpräparaten zur Krebstherapie, Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Mistelinhaltsstoffen sowie die Extraktion von Birkenkork für die Entwicklung von Präparaten gegen Hautkrankheiten.

 

Herbert Schmellenkamp studierte Biochemie in Tübingen und wurde 1975 in Regensburg promoviert. Von 1975 bis 1977 leitete er die diagnostisch-wissenschaftliche Abteilung einer Pharmafirma. Danach war er bis 1980 Geschäftsführer der Integrierten Onkologischen Einrichtung (IOE) und der Nachfolgeorganisation Tumorzentrum Heidelberg-Mannheim, ab 1979 bis 1980 gleichzeitig auch Geschäftsführer der AG Deutscher Tumorzentren (Heidelberg) und der Deutschen Krebsgesellschaft (Essen). 1980 wechselte Dr. Schmellenkamp wieder in die Industrie, unter anderem als Leiter des Medizinisch-wissenschaftlichen Bereichs. Seit 1989 ist er selbstständig in Erbach (Donau) und Blaustein tätig und leitet einen wissenschaftlichen Projektservice (Medical Writing und Organisation klinischer Prüfungen).

 

 

Für die Verfasser:

Dr. Armin Scheffler

Carl-Gustav-Carus-Institut

Am Eichhof 30

75223 Niefern-Öschelbronn

info(at)carus-institut.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 22/2006

 

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