86 Zytostatika
Fulvestrant (Faslodex® Injektion, Astra Zeneca)
Seit Anfang März 2004 ist Fulvestrant, ein Estrogenrezeptorantagostist, als Second-line-Therapie bei fortgeschrittenen Mammkarzinom in Deutschland verfügbar. Zugelassen ist Fulvestrant für die Behandlung postmenopausaler Frauen mit Estrogenrezeptor positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiestrogentherapie sowie bei Progression der Erkrankung unter einer Antiestrogentherapie. Fulvestrant ist in 5-ml-Fertigspritzen mit 250 mg Wirkstoff erhältlich und wird einmal pro Monat intramuskulär injiziert.
Fulvestrant bindet kompetitiv an den Estrogenrezeptor mit einer dem Estradiol vergleichbaren Bindungsaffinität. Die Substanz unterscheidet sich in ihrem Wirkmechanismus grundlegend von den SERM-Wirkstoffen (selektiven Estrogenrezeptormodulatoren) wie Tamoxifen. Sie verhindert durch eine lange Seitenkette die notwendige Konformationsänderungen des Rezeptors und damit die Aktivierung der Transkriptions-Aktivierungsfaktoren AF1 und AF2. Da die Substanz keine partiell agonistische Wirkung wie Tamoxifen besitzt, wird erstmals eine vollständige Deaktivierung des Estrogenrezeptors erreicht. Fulvestrant verhindert zusätzlich die Rezeptordimerisierung. Dadurch bleibt der Rezeptor gänzlich inaktiv und wird beschleunigt abgebaut (Downregulation). Des Weiteren weist Fulvestrant im Gegensatz zu den SERMs keine Kreuzresistenzen zu anderen Antiestrogenen oder Aromatasehemmern auf.
Nach der intramuskulären Injektion wird die Substanz langsam resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa sieben Tagen erreicht. Der Resorptionsprozess hält länger als einen Monat an, die monatliche Anwendung führt zu einer ungefähr zweifachen Akkumulation. Die terminale Halbwertszeit wird auf circa 50 Tage geschätzt. Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung und wird zu 99 Prozent an Plasmaproteine gebunden.
Der genaue Metabolismus ist nicht vollständig geklärt. Er setzt sich aber aus verschiedenen Biotransformationswege zusammen, die denen von endogenen Steroiden entsprechen. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Fäces, weniger als 1 Prozent wird über den Urin eliminiert.
Grundlage für die Zulassung sind die Daten von zwei multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studien, in denen die einmal monatliche intramuskuläre Injektion von 250 mg Fulvestrant mit der tägli-chen Gabe von 1 mg des Aromatasehemmers Anastrozol (Arimidex®) verglichen wurde. Insgesamt nahmen an den Studien 851 postmenopausale Frauen teil, deren metastasiertes Mammakarzinom unter vorheriger endokriner Therapie rezidivierte oder weiter fortschritt. In der gemeinsamen Analyse zeigte sich Fulvestrant (428 Patientinnen) ebenso wirksam wie Anastrozol (423 Patientin-nen). Nach einer Beobachtungszeit von 27 Monaten war die durchschnittliche Überlebenszeit gleich. Hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (komplette plus partielle Remission) und dem klinischen Benefit (komplette plus partielle Remission plus Stabilisierung der Krankheit für mindestens 24 Wochen) zeigte sich Fulvestrant dem Aromatasehemmer tendenziell überlegen (19,2 versus 16,5 Prozent und 43,7 versus 41,1 Prozent). Zudem war die Ansprechdauer unter Fulvestrant mit durchschnittlich 16,7 Monaten höher als unter Anastrozol mit 13,7 Monaten.
Beide Substanzen waren gut verträglich und unterschieden sich nicht in Bezug auf unerwünschte Wirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden, Hitzewallungen, Harnwegsinfekte sowie thromboembolische Ereignisse. Allein Gelenkbeschwerden traten unter Fulvestrant signifikant seltener auf (5,4 versus 10,7 Prozent). Studienabbrüche wurden in 2,8 Prozent (Fulvestrant) und 1,9 Prozent der Fälle (Anastrozol) registriert.
Verschiedene kleinere Untersuchungen untersuchen zurzeit die Wirksamkeit von Fulvestrant nach mehreren Hormon- und Chemotherapien (third line). So konnte in einer Phase-II-Studie mit 32 Patientinnen, die bereits zwei endokrine Therapien mit einem Aromatasehemmer und Tamoxifen hinter sich hatten, noch ein klinischer Benefit bei 34 Prozent der Frauen festgestellt werden.
|
