51 Immunmodulatoren
Everolimus Certican® Tabletten, Novartis Pharma
Nach Tacrolimus und Sirolimus ist seit Mitte März 2004 ein weiterer Vertreter der immunsuppressiv wirksamen Makrolide, das Everolimus mit 0,25, 0,5 oder 0,75 mg- Tabletten, auf dem deutschen Markt. Auch Everolimus soll einer Organabstoßung nach Transplantation vorbeugen. Everolimus ist jedoch nicht nur nach Nieren-, sondern auch nach Herzverpflanzung zugelassen.
Everolimus wird semisynthetisch aus einem makrozyklischen Lacton, das von Streptomyces hygroscopicus gebildet wird, hergestellt. Chemisch unterscheidet es sich nur marginal (in einer Seitenkette des Cyclohexanrings) von Sirolimus und hat auch den gleichen Wirkmechanismus. Beide hemmen die Proliferation von Antigen-aktivierten T-Lymphozyten.
Auf molekularer Ebene binden Tacrolimus, Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus an das gleiche Zielenzym, das FK506-Bindeprotein-12 (FKBP12), im Zytoplasma. Der Tacrolimus-Proteinkomplex interagiert direkt mit der Phosphatase Calcineurin. In der Folge wird die Expression von Zytokinen gebremst und der Zellzyklus in der G0-Phase gestoppt. Dagegen interagieren der Sirolimus- und der Everolismus-FKBP12-Komplex mit einem weiteren Schlüsselprotein namens FRAP, das Zellmetabolismus, Wachstum und Proliferation regelt. FRAP steht für FKBP-Rapamycin-assoziiertes Protein und wird auch „mammalian target of rapamycine“ (m-TOR) genannt. Die Aktivität der FRAP-Kinase ist essentiell für den Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase. Fällt die Kinase aus, stoppt die Zellproliferation.
Everolimus hemmt sowohl die durch T-Zell-spezifische Wachstumsfaktoren (Interleukin-2 und -15) stimulierte Vermehrung von T- und B-Zellen als auch die von nicht-hämatopoetischen Zellen, zum Beispiel von glatten Muskelzellen in Gefäßen. Die Proliferation dieser Gefäßmuskelzellen spielt eine Schlüsselrolle bei der chronischen Transplantatabstoßung.
Nach einer Transplantation werden immer mehrere immunsuppressive Arzneistoffe kombiniert. Sirolimus und Everolimus werden initial mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Corticosteroiden gegeben.
In klinischen Studien mit nierentransplantierten Patienten unterdrückte Everolimus (1,5 oder 3 mg/Tag) die akute Abstoßung und den Verlust der neuen Niere nach sechs und zwölf Monaten ebenso wirksam wie Mycophenolatmofetil. In einer Studie mit 237 Patienten erlitten innerhalb eines Jahres 25,9 Prozent der Patienten aus der 1,5-mg-Gruppe und 19,2 Prozent aus der 3-mg-Gruppe eine Organabstoßung. Die zusätzliche zweimalige Gabe des monoklonalen Antikörpers Basiliximab (Studie mit 256 Patienten) verringerte die Abstoßungsraten auf 13,7 und 15,8 Prozent.
Bei 634 herztransplantierten Patienten wurde Everolimus mit Azathioprin (1 bis 3 mg/kg Körpergewicht), jeweils kombiniert mit Ciclosporin, Corticosteroiden und einem Statin, verglichen. Beide Dosierungen des Makrolids konnten Abstoßung und Verlust des übertragenen Herzens und den Tod des Patienten besser verhindern als Azathioprin. Wachstum der Intimadicke, Vaskulopathien und Infektionen mit Cytomegalieviren, die als Risikofaktoren für chronische Abstoßungsreaktionen gelten, waren signifikant seltener. Allerdings litten die Patienten unter 3 mg Everolimus deutlich häufiger an bakteriellen Infektionen.
Die Makrolide verstärken die Nierentoxizität von Ciclosporin. Bei Sirolimus muss man dieses nach drei Monaten absetzen, Everolimus darf man mit reduzierten Ciclosporin-Dosen weiterhin geben. Die Blutspiegel von Everolimus sollten überwacht werden, insbesondere wenn der Patient CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren einnimmt. Das Makrolid wird hauptsächlich über dieses Cytochrom-Isoenzym verstoffwechselt und ist zudem ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp), das Arzneistoffe aus der Zelle ausschleust.
Ciclosporin als starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor erhöht die Blutspiegel von Everolimus erheblich. Diese Interaktion ist auch bei anderen CYP3A4- oder P-gp-Hemmstoffen, zum Beispiel Azolantimykotika, Calciumantagonisten oder Protease-Inhibitoren, möglich. Stoffe, die CYP3A4 ankurbeln, können dagegen den Abbau des Immunsuppressivums beschleunigen. Darüber sollte der Patienten informiert werden, wenn er Johanniskraut-Präparate, Antikonvulsiva oder antiretrovirale Medikamente einnimmt.
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