20 Antikoagulanzien
Bivalirudin (Angiox® Injektionslösung, Nycomed Pharma)
Das Hirudin-Analogon Bivalirudin ist zugelassen zur intravenösen Anwendung bei Koronar-Patienten, bei denen ein Herzkatheter gelegt werden muss (perkutane Koronarintervention, PCI). Vorteile der Substanz: Mit einer Halbwertszeit von nur etwa 25 Minuten beträgt die Infusionszeit weniger als eine Stunde und ein aufwendiges Gerinnungsmonitoring ist nicht nötig. Bei Bivalirudin ist die bedrohliche heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) nicht zu befürchten. Die neue Substanz ist ein reversibler Thrombininhibitor, während Hirudin irreversibel Thrombin inhibiert.
Thrombin spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung einer Thrombose. Es spaltet Fibrinogen in Fibrinogenmonomere auf und aktiviert Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Hierdurch kann lösliches Fibrin durch kovalente Bindungen quervernetzt und der Thrombus stabilisiert werden. Des Weiteren aktiviert Thrombin die Faktoren V und VIII, wodurch die Produktion von Thrombin weiter stimuliert wird. Thrombin aktiviert zusätzlich Thrombozyten, bewirkt deren Aggregation und die Freisetzung von Gra-nula-Inhaltsstoffen. Bivalirudin hemmt jede dieser Thrombinwirkungen durch Interaktion am aktiven Zentrum und an einer allosteren Bindungsstelle.
Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin ist reversibel, da Thrombin seinerseits diese Bindung an die Aminosäuren Arg3-Pro4 langsam aufspaltet, wodurch sich das aktive Zentrum des Enzyms wieder regeneriert.
Die empfohlene Dosis besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körperge-wicht und einer sich unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion von 1,75 mg/kg/Stunde für die Dauer des Eingriffs. Dabei kann die Wirksamkeit von Bivalirudin mit Hilfe der aktivierten Gerinnungs-zeit beurteilt werden.
Bei intravenöser Gabe von 2,5 mg/kg/Stunde liegen die mittleren Steady-state-Konzentrationen bei 12,4 µg/ml. Die Substanz wird mit Hilfe von Proteasen verstoffwechselt, wobei der inaktive Hauptme-tabolit aus der Spaltung der Arg3-Pro4-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert. Etwa 20 Prozent werden unverändert über den Urin ausgeschieden, die Halbwertszeit beträgt 25 ± 12 Minuten.
In der 30-tägigen REPLACE-2-Studie mit 6010 Patienten wurde Bivalirudin im Vergleich mit einer optimierten Standardtherapie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert, doppelblind einer Be-handlung mit GIIb/IIIa-Antagonisten (Abciximab oder Eptifibatid + initialer Heparin-Bolus 65 IE/kg) oder der Bivalirudin-Gruppe (Bolus + Infusion) zugeordnet. Erschien die Gabe eines GPIIb/IIIa-Blockers aus klinischer Sicht notwendig, wurde die Substanz in der Bivalirudin-Gruppe als Verum (bei circa 7 Prozent der Patienten) zur Verfügung gestellt, in der GPIIb/IIIa-Blocker-Gruppe als Placebo.
Der Studie lagen zwei Hypothesen zu Grunde. Zum einen sollte an Hand eines historischen Ver-gleichs (Daten aus EPISTENT, ESPRIT) gezeigt werden, dass Bivalirudin der alleinigen Heparin-Gabe überlegen ist. Zum anderen sollte nachgewiesen werden, dass Bivalirudin einer Therapie mit GPIIb/IIIa-Blockern (+ Heparin) nicht unterlegen ist.
Für den primären Endpunkt (Tod, Myo-kardinfarkt, Notfall-Revaskularisation, schwere Blutung) war nach 30 Tagen kein signifikanter Unterschied zwischen Bivalirudin und den GPIIb/IIIa-Blockern (9,2 versus 10,0 Prozent) nachzuweisen. Bezogen auf den ischämischen Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Notfall-Revaskularisation) war ebenfalls kein signifikanter Unterschied festzustellen (7,6 versus 7,1 Prozent). Somit konnten beide Studienhypothesen verifiziert werden. Dabei war das Risiko für schwe-re Blutungen unter Bivalirudin signifikant niedriger (2,4 versus 4,1 Prozent).
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